Identificación de la respuesta del paciente al tratamiento CAR T: lo que otros cánceres hematológicos pueden enseñarnos

Por Paul Kleutghen

Este no es un artículo que trata específicamente sobre el mieloma múltiple, pero nos puede brindar muy buena información…

Estoy bastante seguro de que durante la semana pasada, muchos de nosotros hemos visto la gran cantidad de notas de prensa sobre los primeros resultados de la investigación anti-BCMA CAR-T bb2121 (Bluebird-Celgene) en pacientes con mieloma, publicada en el New England Journal of Medicine, que ha creado muchas expectativas, que varían desde un leve desdén a un gran entusiasmo, dependiendo de la fuente de la información. Pero este artículo no se trata de eso.

Es indudable que aún queda mucho por aprender sobre el tratamiento de inmunoterapia CAR-T, especialmente porque algunos pacientes responden muy bien y otros no, lamentablemente. La semana pasada fue publicado un artículo interesante en la Journal of Clinical Investigation, que fue incentivado por el artículo mencionado anteriormente. Este último artículo resume la investigación que se ha realizado con Kymriah (Novartis), el primer tratamiento de CAR-T dirigidas al CD19 aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA), para entender porque algunos pacientes lograron la remisión pero otros no, o por qué algunos pacientes tuvieron una respuesta duradera y otros una respuesta transitoria. De acuerdo, no se trata del mieloma, pero permítanme sugerirles que no dejen de leerlo, porque estamos viendo resultados/problemas similares en los ensayos clínicos para tratamientos CAR-T en el mieloma.

Kymriah está dirigido a la proteína CD-19 que se encuentra en la superficie de una variedad de células. Las células T diseñadas se aferrarán a esta proteína y matarán a la célula que la expresa (y puede ser una célula cancerosa o no cancerosa). Tenga en cuenta o recuerde que muchas otras proteínas también están presentes en las superficies celulares y pueden presentar otros objetivos para éstas células T modificadas. [Y es por eso que todos los ensayos clínicos de CAR-T, actualmente en curso, están dirigidos a una variedad de éstas proteínas de superficie, como BCMA u otros “grupos de diferenciación”, los “números de CD” sobre los que hemos leído. Otros ensayos apuntan a diferentes combinaciones de proteínas de superficie para ofrecernos, por ejemplo, CAR-T biespecíficos, o anti-BCMA + algunos CD-# de CAR-T.]

Relacionado específicamente con Kymriah, el cual es utilizado en la práctica clínica actual, se encontró que el éxito del resultado del paciente depende en gran medida de la magnitud de la presencia (o la falta de la misma) de varias proteínas de superficie diferentes, tanto en las células T originales extraídas de los pacientes, como en las células T expandidas diseñadas en el laboratorio. Para aquellos que estén interesados ​​en los detalles (y que estén dispuestos a realizar una lectura más profunda sobre el tema, haga clic en el segundo enlace que se proporcionó anteriormente).

Mi conclusión personal sobre el artículo es simple: los investigadores están empezando a definir factores muy específicos (y en algunos casos cuantitativos) sobre la composición de nuestras células, lo que sería un marcador de pronóstico sólido en cuanto a si un tratamiento CAR-T puede o no ser exitoso para un paciente específico. Dado que el costo del tratamiento para esta terapia CAR-T oscila entre los $500,000 y $1 millón [dependiendo de las complicaciones que puedan aparecer después de la infusión de CAR-T], es seguro asumir que en el futuro, los pacientes se someterán a una detección temprana para decidir si lo harán, si son buenos candidatos o no para el tratamiento [O que los financiadores/aseguradores comenzarán a exigir dicha evaluación para evitar un gran desembolso de fondos para un tratamiento que probablemente no sea exitoso]. Hay que estar muy preparados (de nuevo, mi opinión muy personal) para que, en el futuro, ésta terapia CAR-T pueda NO estar disponible para quien lo deseen, independientemente de si el programa de tratamiento es para LLA, mieloma u otros tumores malignos hematológicos o tumores sólidos.

¿Qué es el Quimiocerebro?

Por Erika Johnson

“Quimiocerebro” es un término usado para describir los problemas del razonamiento y memoria que pueden ocurrir durante y después del tratamiento del cáncer. Otros términos similares pueden ser quimioconfusión, deterioro cognitivo o disfunción cognitiva relacionada con el cáncer.

El Quimiocerebro es “un efecto secundario altamente prevalente relacionado con la quimioterapia, que ocurre en hasta el 75% de los pacientes con cánceres que no se localizan en el sistema nervioso central, afectando las áreas que controlan la atención, memoria, función ejecutiva y la velocidad de procesamiento”. —Neurologyadvisor.com

Los efectos secundarios pueden durar desde unos pocos meses hasta 10 años después de finalizar el tratamiento. Según los hallazgos de un estudio de Trends in Neurosciences, algunos hallazgos han asociado el quimiocerebro con “reducción de la calidad de vida, desafíos laborales y reducción de la adherencia al tratamiento y por lo tanto, mayores efectos secundarios y peores tasas de supervivencia”.

En una entrevista reciente, el Dr. D. Allan Butterfield, de la Asociación de Egresados y Profesor de la Cátedra de Bioquímica de la Universidad de Kentucky, comentó lo siguiente sobre el quimiocerebro:

“Cuando se produce el [quimiocerebro], los síntomas cognitivos se basan en una alteración de las funciones ejecutivas superiores, principalmente en la corteza frontal y el hipocampo, pero también pueden estar involucradas otras regiones cerebrales, lo cual se manifiesta como un procesamiento de ideas, planificación, pensamiento y gestión de tareas de una manera muy lenta. La multitarea se vuelve ardua para algunos pacientes.

Los mecanismos subyacentes de los síntomas del quimiocerebro no se conocen completamente. Lo que se sabe es que hay cambios en la materia blanca en el cerebro observados por [imágenes de resonancia magnética]. También se reportan otros cambios estructurales en el cerebro”.

Aunque la causa no está clara, se ha propuesto que el quimiocerebro es el resultado de “cambios estructurales y funcionales en el cerebro, como resultado de la toxicidad periférica inducida por las terapias contra el cáncer” (NCBI).

En un artículo de 2017 sobre el tema, los investigadores informaron que “los agentes de quimioterapia son, de hecho, más tóxicos para las células cerebrales sanas que para las células cancerosas para las que fueron diseñados como tratamiento”. – neurologyadvisor.com

Debido a una causa desconocida del quimiocerebro, además del intrincado rompecabezas del cáncer y los tratamientos, el progreso de la investigación es bastante deficiente. En términos de tratamiento, la reducción de los síntomas del quimiocerebro ha sido más efectiva con la terapia cognitiva y las intervenciones psicoeducativas.

Todd S. Horowitz, PhD, director del Programa de Investigación del Comportamiento en la División de Ciencias Biológicas y Psicológicas Básicas, que tiene como sede la División de Control de Cáncer y Ciencias de la Población, en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) resume perfectamente del quimiocerebro, los síntomas, el tratamiento y la investigación: 

“Lo primero que deben saber los médicos es que el quimiocerebro, quimioconfusión o como quieran llamarlo, es un fenómeno real. Una gran cantidad de evidencia de informes de pacientes, pruebas neuropsicológicas e imágenes cerebrales estructurales y funcionales muestran cambios en la función cerebral, que pueden durar meses o años después de la quimioterapia. No todos tienen quimiocerebro. Algunos pacientes se dan cuentan que sus problemas se resuelven después de completar la terapia, mientras que para otros es diferente. Probablemente, alrededor de un tercio de los pacientes experimentarán trastornos cognitivos 6 meses después de completar el tratamiento. Algunos pueden experimentar efectos duraderos que se pueden evidenciar años más tarde. Los pacientes mayores y aquellos con menor reserva cognitiva parecen tener un mayor riesgo de desarrollar el quimiocerebro. La fatiga preexistente, la depresión y la ansiedad pueden empeorar la situación.

“Los pacientes deben estar preparados para esto, así como para cualquier otro efecto tardío potencial. He escuchado a varios sobrevivientes de cáncer a los que sus médicos ignoraron o les negaron las dificultades cognitivas que experimentaban; uno de ellos dijo que su oncólogo afirmó que estaba “demente”. Esta actitud es completamente errónea. Si los pacientes saben qué esperar y sienten que su oncólogo los apoya, estarán más capacitados para enfrentar dichos efectos y tendrán más probabilidades de continuar con sus regímenes de tratamiento.

“En términos de tratamientos para el quimiocerebro, todavía no tenemos muchas opciones. Se han probado varias terapias farmacológicas, con un éxito limitado. En este momento, la mejor opción son los tratamientos no farmacológicos, especialmente los programas de entrenamiento cognitivo”.

Pruebas de Kappa o Lambda en el mieloma. ¿Existe alguna diferencia?

Por Jenny Ahlstrom

Todos los pacientes con mieloma tienen que someterse a pruebas de inmunoglobulinas para observar los niveles de kappa, lambda y el índice kappa/lambda. Éste es uno de los análisis de laboratorio más importantes que debe monitorear un paciente con mieloma.

Las inmunoglobulinas son anticuerpos que combaten las infecciones. En el mieloma, incrementa los niveles de uno de estos anticuerpos de manera descontrolada. Los anticuerpos en forma de Y tienen una cadena pesada (parte azul) y una cadena ligera (parte roja).

kappa

Investigadores del Colegio Médico de Georgia (MCG, por sus siglas en inglés) en la Universidad de Augusta, descubrieron que para diagnosticar y monitorear con mayor precisión el mieloma, los niveles de kappa y lambda deben evaluarse de manera específica.

En un individuo sano hay más cadenas ligeras kappa que lambda, 4 veces más para ser precisos. Por lo tanto, sin cuantificar este aumento, se puede pasar por alto el mieloma asociado a lambda. En un artículo reciente deScience Daily,los investigadores afirmaron:

“Se deben tener criterios específicos para cada uno porque no se comportan de la misma manera”, dice el Dr. Gurmukh Singh, vicepresidente de asuntos clínicos del Departamento de Patología del Colegio Médico de Georgia de la Universidad de Augusta. La Cátedra Walter L. Shepheard del Departamento de Patología Clínica en MCG ha desarrollado este estudio que aparece en la revistaLaboratory Medicine.

“Ambos niveles se incrementan pero el de kappa se eleva mucho más”, afirma el Dr. Won Sok Lee, residente de patología en el MCG y coautor del estudio.

Esto significa que se puede pasar por alto un diagnóstico de mieloma en el 30% de los pacientes y otro 36% de los pacientes puede tener un falso positivo.

Los médicos examinan la sangre y la orina en busca de cadenas ligeras para detectar un aumento en kappa o lambda o en la proporción entre ambas. Pero cuando las cadenas ligeras aumentan en los pacientes con mieloma, aumentan en aquellos con lesiones asociadas a kappa. Por lo tanto, el mayor aumento en las cadenas ligeras kappa puede estar desestimando la proporción.

Por ejemplo, si un paciente tenía mieloma lambda, la cadena ligera kappa (aunque era la cadena ligera “no involucrada”) estaba presente en un doble de la concentración.

“Lo que estamos diciendo – y lo que muestran nuestros datos, es que este criterio no se aplica de manera uniforme en las personas que tienen lesiones de tipo kappa o lambda”,  afirma Singh. “Necesitamos tener diferentes criterios de diagnóstico para los trastornos asociados con kappa y lambda”.

Todas las variaciones muestran que algunos pacientes, en particular aquellos con las lesiones asociadas a la cadena lambda, podrían no ser diagnosticados, afirma Lee.

Los autores quieren que el International Myeloma Working Group establezca criterios que reflejen la diferencia. Singh y Lee quieren que los médicos examinen tanto la orina como la sangre. Las pruebas actuales tienen ventajas en comparación a la prueba de sangre, la cual puede pasar por alto las condiciones relacionadas con lambda.

¿Qué es la prueba de ERM?

Por Erika Johnson

¿Qué es la ERM?

La enfermedad residual mínima (ERM) es el nombre que recibe un pequeño número de células leucémicas (células cancerosas de la médula ósea) que permanecen en la persona durante el tratamiento o después del tratamiento cuando el paciente está en remisión. Es la principal causa de recaída en los cánceres de la sangre, incluido el mieloma múltiple y la leucemia. Las pruebas de biología molecular ultra sensibles pueden medir niveles diminutos de células cancerosas en muestras de tejido, incluso en proporciones tan bajas como una célula cancerosa en un millón de células normales.

¿Por qué se utiliza la prueba de ERM?

La prueba de ERM tiene varias funciones importantes: determinar si el tratamiento ha erradicado el mieloma o han quedado rastros, comparar la eficacia de diferentes tratamientos, monitorear el estado de remisión del paciente, detectar la recurrencia del mieloma y elegir el tratamiento que mejor se adapte a esas necesidades.

¿Cómo se realiza?

Actualmente, la prueba de ERM sólo se realiza a través de una muestra de médula ósea. Sin embargo, según la Dra. Elisabet Manasanch del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, las pruebas de ERM en sangre periférica pueden estar disponibles en el futuro:

“Nosotros aquí en el MD Anderson disponemos de un estudio que espero que comience a finales de año, que estará desarrollando algo llamado ensayo de células individuales y que básicamente analizará cada célula de mieloma en la sangre y luego se realizará un estudio muy completo, un análisis proteómico, observando cómo las células son un poco diferentes entre sí. Creo que en el futuro, probablemente podremos hacer un análisis de sangre. Aún no estamos cerca de eso. Por lo tanto, pienso que la aprobación de la FDA para los ensayos reglamentarios sobre la ERM llegará pronto” –Dr. Manasanch

Si bien es posible que la prueba actual no esté disponible para las muestras de sangre, los investigadores del mieloma desean comenzar a utilizar el estado de la ERM como un nuevo punto final para los ensayos clínicos. Actualmente, el éxito de los ensayos clínicos se mide con dos factores clave: la supervivencia sin progresión (cuánto tiempo puede vivir un paciente después del tratamiento sin recaída de la enfermedad) y la supervivencia general (cuánto tiempo viven en general). A medida que llegan más terapias a la práctica clínica y los pacientes viven más tiempo, esperar entre 8 y 10 años para ver los resultados de un ensayo es difícil para los investigadores, ya que desean ver los resultados más rápido para poder cambiar sus prácticas y aprovechar los tratamientos más novedosos. Por ejemplo, si un ensayo clínico pudiera usar el estado negativo de la ERM en lugar de la supervivencia libre de progresión o de la supervivencia general, entonces los investigadores podrían llegar a conclusiones en 2-3 años.

¿Cuándo deben realizarse las pruebas de la ERM?

Teniendo en cuenta que se puede detectar el mieloma a través de medios estándar (como una proteína monoclonal medible, o nuevas lesiones en una exploración PET o un gran porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea), no es necesario realizar una prueba de ERM, porque tienen una enfermedad detectable obvia. Pero si ha tenido una respuesta completa (CR) o una respuesta completa rigurosa (sCR) y desea una prueba más específica para saber si tiene mieloma residual después de una serie de tratamientos, entonces es cuando se usaría una prueba de ERM. Tiffany Richards, MS, ANP, AOCNP, quien también labora en el MD Anderson Cancer Center, afirma:

“…por lo general, la prueba de MRD no se realizará hasta que el paciente esté en buena remisión. Y así, generalmente, si el paciente ha logrado una remisión completa, o si tiene una pequeña cantidad de proteína residual puede considerar hacerlo. Realmente depende de la situación del paciente y en qué fase se encuentre”.