Las bacterias intestinales y su relación con la respuesta al tratamiento del mieloma múltiple

Por Jenny Ahlstrom

Los niveles de células residuales de mieloma después del tratamiento pueden estar relacionados con las bacterias intestinales, según investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.

Se han realizado importantes investigaciones sobre el mieloma que vincula los niveles mínimos de la enfermedad, después de la primera línea de tratamiento, con los resultados a largo plazo. Las pruebas más novedosas y sensibles se denominan pruebas de enfermedad mínima residual y pueden detectar niveles muy bajos de células de mieloma, como una sola célula en un millón de células de muestra. Los pacientes con EMR negativa después de su primera línea de terapia generalmente tienen mejores resultados a largo plazo que los pacientes con EMR positiva.

Para el estudio, los investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering tomaron muestras fecales de 34 pacientes con mieloma múltiple después de la terapia de inducción y luego realizaron una prueba de EMR (usando citometría de flujo).

Descubrieron que los pacientes con EMR negativa (16 pacientes) tenían una mayor cantidad de Eubacterium hallii que los 18 pacientes con EMR positiva. No hubo diferencias en la diversidad de la microbiota entre los pacientes con EMR negativa o positiva. Tampoco hubo diferencias en la diversidad microbiana y el historial de trasplante de células madre o el tipo de mieloma (como IgG kappa, IgA Lambda, etc.)

Los autores del estudio encontraron que un segundo microorganismo llamado F prausnitzii también puede estar asociado con el estado de EMR después del tratamiento inicial para el mieloma múltiple.

La microbiota intestinal se ha estudiado parcialmente en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer, la respuesta al tratamiento y la toxicidad relacionada con el tratamiento. Por ejemplo, se ha descubierto que la microbiota de ratón (y humana) Prevotella heparinolytica, promueve la progresión del mieloma múltiple a través de la interleucina-17 en un modelo de laboratorio. En humanos, Eubacterium se ha asociado con un riesgo reducido de recaída del mieloma después de un alotrasplante (donante). Pero los estudios que analizan la relación entre la microbiota, el tratamiento y/o la toxicidad en el mieloma aún no han finalizado.

Este es uno de los primeros estudios que aborda la conexión entre las bacterias intestinales y los resultados después del tratamiento del mieloma.

Según el investigador principal y autor del estudio, Alexander Lesokhin, especialista del Memorial Sloan Kettering:

“Los microorganismos con los que coexistimos afectan muchos aspectos de nuestra salud. Es emocionante estudiar cómo éstos  pueden alterar la historia natural del mieloma cuando las personas son estudiadas o tratadas “.

Importancia de los niveles de las cadenas ligeras en los pacientes con mieloma múltiple

Por Jenny Ahlstrom

Uno de los marcadores clave que los médicos y pacientes monitorean en el mieloma son los niveles de cadena ligera. ¿Qué son las cadenas ligeras? Una parte importante de nuestro sistema inmune son nuestras inmunoglobulinas, células inmunes que combaten las enfermedades. Cada una de estas inmunoglobulinas tiene una cadena ligera (como kappa o lambda) y una cadena pesada (como IgG, IgA, IgM, etc.).

Dentro de los marcadores clave a los que los especialistas del mieloma prestan mucha atención están: 1) la cadena ligera involucrada en cada tipo de mieloma (kappa o lambda) y 2) el índice de cadenas ligeras kappa/lambda. En pacientes con mieloma, dichos valores son anormales por lo general. Estos valores e índices se usan con mucha frecuencia para monitorear la actividad de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y determinar el pronóstico. Proporcionan pistas importantes a los médicos para ayudar a adaptar los protocolos de tratamiento.

En un artículo reciente, investigadores del Hospital de la Southwest Medical University en Sichuan, China, querían estudiar el índice entre los niveles de las cadenas ligeras y el impacto que tiene en el comportamiento de la enfermedad. En el mieloma, algunos pacientes pueden vivir más de una década, mientras que otros con enfermedades más agresivas pueden vivir solo meses o pocos años. Los investigadores querían determinar si la agresividad del mieloma o la respuesta al tratamiento podían predecirse en función de los niveles de la cadena ligera, según la literatura médica disponible en las bases de datos electrónicas (como Pubmed, Science Direct, Ovid y Wiley).

Los resultados mostraron un consenso general con algunas excepciones.

Cadenas ligeras extremadamente altas al momento del diagnóstico

Para evaluar la importancia de los valores basales al momento diagnóstico, los investigadores observaron que los pacientes que tenían cadenas ligeras libres en suero (CLLs) muy altas, por encima de 1000 mg/dL, tenían un peor pronóstico de supervivencia general.

  • 15 pacientes inscritos en un estudio tenían CLLs mayor de 1000 mg/dL. La mediana de edad fue de 60.81 y la mediana de supervivencia fue de 1.85 años. Nueve de estos pacientes recibieron un autotrasplante, con una mediana de supervivencia de 2.44 años.
  • Los resultados de la prueba de cadena ligera libre en sangre (suero) fueron más precisos que las pruebas de cadena ligera libre en orina.
  • Los investigadores encontraron que un estudio que evaluó a 24 pacientes arrojó como resultado que las cadenas ligeras libres en suero basales no eran un predictor de recurrencia. (Tate et al.)

Niveles Altos de Cadenas Ligeras después del tratamiento

Numerosos estudios han demostrado que la respuesta al tratamiento del mieloma se pueden evaluar a través de los niveles de la cadena ligera libre en suero.

  • En un estudio con 493 pacientes británicos diagnosticados con mieloma múltiple, se evaluó el CLLs para 17 de estos pacientes y se concluyó que los niveles de CLLs eran mejor indicativo de la respuesta a la terapia que el número de inmunoglobulina involucrado (como los niveles de IgG, IgA, etc.)
  • Otro estudio de 36 pacientes con mieloma midió los niveles de CLLs después de la quimioterapia. Los pacientes que comenzaron con un valor basal de >75 mg/dL disminuyeron sus niveles de cadena ligera 1/5 después del tratamiento. Los pacientes con una respuesta parcial (RP) mostraron una disminución de la cadena ligera del 23.6%. Los pacientes con una respuesta parcial muy buena mostraron una disminución de la cadena ligera de 52.3%. El estudio concluyó que la reducción temprana de los valores de la cadena ligera libre fue útil para evaluar la respuesta a la quimioterapia.
  • Otro estudio mostró que los valores de cadenas ligeras libres de más de 100 mg/L después del tratamiento representaban una baja supervivencia general y un mal progreso.
  • Un estudio de 38 pacientes en Tailandia mostró que la supervivencia general dependía principalmente de la respuesta después del primer ciclo de quimioterapia. Los pacientes que tuvieron una reducción de más del 50% en los niveles de CLLs tuvieron un 88% de supervivencia a los dos años. Los pacientes que tuvieron una reducción de menos del 50% en los niveles de CLLs tuvieron una supervivencia a los dos años del 53.1%.

La importancia de los valores normales del índice Kappa/Lambda

El índice kappa/lambda también puede predecir la supervivencia y la progresión de la enfermedad.

  • En un estudio de 126 pacientes con mieloma después del tratamiento, 34 pacientes mostraron una respuesta completa, 37 una respuesta parcial muy buena, 39 una respuesta parcial y 16 exhibieron un patrón de enfermedad sin cambios luego de 28 meses de seguimiento. 52 pacientes tenían índices kappa/lambda normales (supervivencia a los 3 años del 94%) en comparación con pacientes con índices anormales (supervivencia a los 3 años del 48%).
  • En otro estudio, se inscribieron 94 pacientes griegos con mieloma y se calculó su índice de CLLs . Según los resultados finales, los pacientes en el grupo con un índice “bajo” tuvieron una supervivencia a los tres años (94%) y una supervivencia a los cinco años (82%). Los pacientes en el grupo con un índice “alto” tenían una supervivencia a los tres años (58%) y una supervivencia a los cinco años (30%). Se dedujo que la proporción de cadenas ligeras libres en suero es un marcador independiente de pronóstico.
  • Un estudio de los Estados Unidos de 586 pacientes con mieloma latente (Larsen) mostró que un índice de CLLs muy alto indica una progresión inminente de la enfermedad. El riesgo de progresión en pacientes con una relación CLLs de 100 o más fue del 72% en los primeros dos años. Se determinó que los pacientes con un índice CLLs de 100 o más tenían un alto riesgo de progresión y estos pacientes requieren tratamiento inmediato.
  • En otro estudio italiano de 150 pacientes con mieloma, los pacientes se dividieron en tres grupos en función del índice CLLs, grupo 1: normal, grupo 2: ligeramente elevado (<100) y muy elevado (> 100). La supervivencia libre de progresión fue del 72% para el grupo con valores normales, 61% para el grupo con valores ligeramente elevados y 41% para el grupo con valores muy altos. Los pacientes que tuvieron un índice CLLs normal tuvieron una supervivencia general mayor y sin progresión.
  • Un estudio español (López-Anglada et al.) de 819 pacientes concluyó que un índice de CLLs muy alto no se relacionaba significativamente con la progresión. Se propuso que la normalización del índice CLLs no indicaba una respuesta superior entre los pacientes que alcanzaron una respuesta completa.
  • En general, las cadenas ligeras libres en suero muy altas indican enfermedad refractaria, mientras que la elevación mínima al inicio y la normalización después de la quimioterapia se considera un signo favorable. Del mismo modo, los índices CLLs muy altos indican una mala respuesta, mientras que la efectividad de la quimioterapia se reflejó en la normalización de estos índices.

Comparar los valores y los índices de su cadena ligera al momento del diagnóstico y después del tratamiento puede ser una forma efectiva de evaluar qué tan bien está respondiendo a su tratamiento.

Para realizar un seguimiento de sus niveles de cadena ligera utilizando una herramienta en línea, únase a HealthTree.org.

 

 

Pacientes, asociaciones y educación en el mieloma

Por Bonnie Falbo

Como esposa de un paciente con mieloma y ​​como nueva mentora o Coach de mieloma para Myeloma Crowd, tuve el honor de asistir al Congreso Inaugural de Trastornos de las Células Plasmáticas de Charlotte, organizado por el Instituto del Cáncer Levine del 9 al 11 de agosto de 2019.

Dirigido principalmente a los proveedores locales de atención médica que tratan a pacientes con mieloma, se alentó a los mentores de mieloma y otros defensores de pacientes a asistir. Como dijo el Dr. Saad Usmani, organizador del Congreso:

“Se trata de promover la asociación entre médicos y pacientes”.

Esta fue una experiencia nueva y diferente para mí, o para cualquier paciente o cuidador. Tuve la oportunidad de escuchar presentaciones de expertos estadounidenses y europeos, incluyendo el Dr. Robert Kyle de la Clínica Mayo, considerado por todos los especialistas en mieloma como el padre en la materia. Él representa la pasión, la devoción y los incansables esfuerzos de los especialistas en mieloma. Esta reunión tuvo una agenda diseñada para despejar las dudas de la comunidad de oncólogos sobre éste complejo tipo de cáncer. También se expusieron los caminos hacia una cura.

Este deseo de los médicos de asociarse y relacionarse con los pacientes y cuidadores que estén bien informados sobre la materia, es un cambio drástico de paradigma desde las raíces paternalistas de la relación médico/paciente. Ofrece a quienes vivimos con esta enfermedad, bien sea como pacientes, familiares o cuidadores, de escuchar, hacer preguntas y expresar lo que es importante para nosotros. Como defensores de los pacientes, nos comprometemos a compartir lo que aprendemos y a ofrecer apoyo. Como Coaches de Mieloma, nos ofrecemos como voluntarios para escuchar y ayudarlo a encontrar y utilizar los recursos para que pueda tener una mejor atención en su enfermedad.

El mieloma es un tipo de cáncer en el que el progreso se da de manera exponencial. El futuro está lleno de esperanza. Sin embargo, hay muchas preguntas de investigación sin respuesta y el camino hacia los tratamientos curativos sigue siendo diferente para cada paciente.

El mieloma tiene muchos subtipos y se vuelven cada vez más a medida que existe una mayor comprensión de la enfermedad y de sus características únicas. Un buen médico presentará una variedad de opciones de tratamiento para ayudar a los pacientes a decidir qué es lo mejor para cada uno de ellos.

Una comprensión básica del proceso de la enfermedad y la capacidad de hacer preguntas es esencial. No se trata de tener todas las respuestas, sino de tener la capacidad de tomar decisiones que involucren su calidad de vida, valores y estilo de vida.

La comunidad del mieloma es poderosa y ofrece múltiples oportunidades para aprender, compartir y obtener apoyo. Varias organizaciones de mieloma ofrecen conferencias durante todo el año, las cuales incluyen oportunidades para conversar con expertos en el tema y para conocer a otros pacientes con mieloma y a sus familias. En éstas hay una tremenda energía positiva y se anima a todos los que viven con esta enfermedad a que intenten asistir al menos a una de éstas conferencias. Asistí a una mesa redonda sobre el mieloma y espero volver a hacerlo pronto.

También hay grupos de apoyo y oportunidades de coaching personal disponibles a través del programa Myeloma Coaching. Si se pregunta qué es el coaching, es una asociación enfocada sus necesidades. Un coach o mentor te escucha, estando totalmente presente allí para tí, sin juzgar. El asesoramiento puede llevarse a cabo en persona, por teléfono o por internet. Tú también puedes ser un Coach de Mieloma. (regístrese para convertirse en un coach de mieloma o encuentre uno en www.myelomacoach.org)

No tienes que afrontar este camino solo. Hay muchos de nosotros que estamos aquí para ayudarte si lo necesitas. De eso se trata el programa Myeloma Coach.

Interesante investigación en fase temprana sobre el mieloma múltiple

Por Paul Kleutghen

Siempre hemos preferimos centrarnos en el desarrollo de las investigaciones en su fase final, ya que nos dan algo que esperar en términos de alternativas de tratamiento que pueden estar disponibles para nosotros a “corto plazo”. Sin embargo, eso no significa que debamos ignorar los resultados de las investigaciones en su fase temprana. Los tratamientos y las combinaciones de tratamiento más novedosas ya están extendiendo la vida de todos los pacientes con mieloma múltiple, por lo que podríamos comenzar a planificar a largo plazo. En las últimas semanas se han publicado varios artículos interesantes relacionados con investigaciones en sus primeras etapas que merecen mención y seguimiento.

Células madre mesenquimales encapsuladas individualmente

La publicación más reciente de Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, presentó una investigación realizada en el Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, titulada “Microencapsulación programable para incrementar la supervivencia e inmunomodulación de células madre mesenquimales“. Un buen resumen de este trabajo fue publicado en la revista electrónica Genetic Engineering & Biotechnology News.

Los autores describen: ‘todo lo bueno viene en empaques pequeños y las células madre terapéuticas no son la excepción. Parecen ser más efectivas si se encuentran envueltas individualmente, encapsuladas en los llamados microgeles, en lugar de depositarse en conjunto. La principal ventaja de las células madre encapsuladas individualmente es que se mantienen más frescas durante mayor tiempo. Es decir, están protegidas del ataque inmune y se eliminan más lentamente del cuerpo. En consecuencia, prometen mejorar las terapias basadas en células, que a menudo fallan debido al rechazo del sistema inmunitario del paciente o la enfermedad de injerto contra huésped”.

Las células madre se encapsularon individualmente en un microgel. El equipo del Instituto Wyss cree que, hasta donde tienen conocimiento, su programa de investigación es el primero en encapsular células individualmente para mejorar las terapias celulares con infusión intravenosa. La investigación, hasta ahora, se ha realizado en varias clases de ratones (típico del desarrollo en etapas tempranas). El mayor éxito fue la infusión en ratones con médula ósea trasplantada, la mitad de la cual era “compatible con el sistema inmunitario” y la otra mitad era “alogénica”, siendo ésto un “desajuste inmunitario”. Los resultados después de nueve días mostraron que los ratones con las células madre encapsuladas mostraron el doble de la fracción de alo-células en su médula ósea, en comparación con los ratones que habían sido infundidos con células madre “descubiertas”. El injerto de las células madre encapsuladas también fue mayor de lo que se observó en los ratones infundidos con células madre “descubiertas”.

Dentro de unos años podremos ver la aplicación de esta nueva tecnología en la práctica clínica, pero debemos estar atentos a los desarrollos futuros de esta innovación.

Comprender qué impulsa la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti CD-137

Una publicación reciente de Journal of Clinical Insight presentó los resultados de los estudios preclínicos de mAb (anticuerpos monoclonales) anti CD-137 en modelos de ratones con mieloma. Ya estamos familiarizados con varios fármacos de anticuerpos monoclonales que se usan activamente en el tratamiento del mieloma reincidente/refractario: por ejemplo, Darzalex (un ABm dirigido a CD-38) y Empliciti (mAB anti SLAM7). Las proteínas objetivo de estos anticuerpos monoclonales se encuentran en la superficie de las células de mieloma y ejercen su efecto anticancerígeno utilizando diferentes mecanismos. La inmunoterapia anti-CD 137 requiere la presencia de las células T CD8+ y las células natural killer. Lo más probable es que, a estas alturas, hayas perdido el interés para continuar leyendo esto. Así que, permítanme ir directamente al grano:

  • El Anti CD-137 NO es un candidato efectivo cuando se usa por sí solo en el tratamiento del mieloma reincidente/refractario;
  • Pero, es un fármaco efectivo cuando se usa en terapia de consolidación después de que la carga de la enfermedad se haya reducido, ya sea por la administración de ciclofosfamida o melfalan. Actualmente se están probando dos productos anti-CD 137 en humanos: urelumab (BMS-663513) y utomilumab (PF-05082566). Los autores comentan:

Aún deben definirse las dosis de toxicidad aceptables para el urelumab, ya que este mAb  ha causado daño hepático severo a dosis altas (16). Por el contrario, solo se observaron toxicidades leves con utomilumab (1718). … Por lo tanto, los mAbs anti-CD137 son prometedores para el tratamiento de una amplia gama de tumores malignos, incluido el MM, para los cuales el urelumab ahora se está evaluando en combinación con elotuzumab (NCT02252263).”

La importancia de la investigación mencionada en el artículo es que no sólo ha desentrañado el mecanismo de acción de esta clase de compuestos anti-mieloma, sino que también ha precisado cuándo exactamente se tendrán los mejores resultados para el paciente. Es esta comprensión adicional es importante que se conozca cuando se habla del término “medicina de precisión”.