¿Qué células mantienen el crecimiento del mieloma? Investigadores especialistas en mieloma encuentran un nuevo objetivo

Por Jenny Ahlstrom

Done hoy al MCRI

El tratamiento actual puede eliminar eficazmente el mieloma en muchos pacientes e incluso hacer que la enfermedad residual mínima sea negativa. Pero luego de varios años, la enfermedad puede volver a aparecer. ¿Cómo puede ser posible?

Investigadores y colegas de la Universidad de Iowa están trabajando para identificar qué células son “iniciadoras de tumores” o causantes del crecimiento del mieloma. En un artículo reciente, los investigadores plantean la hipótesis de que las fallas en el tratamiento o el crecimiento tumoral probablemente se deban a la persistencia de una pequeña población de células iniciadoras de tumores, que no se renuevan o se renuevan lentamente y que son resistentes a los medicamentos. Creen que estas células son CD24 positivas para citometría de flujo.

Utilizando perfiles de expresión génica, un tipo de prueba genética en elmieloma, se extrajeron muestras de tumor de 11 pacientes con mieloma. Los investigadores dividieron las células tumorales en dos grupos: células de población paralela que contenían las células iniciadoras de tumores y las células de población principal. Luego analizaron qué tan bien estos dos grupos de células podían renovarse y cuán resistentes eran a la quimioterapia. La citometría de flujo también se usó para determinar cuánto CD24 se encontró en la superficie de estas células. Luego, los investigadores probaron anticuerpos anti-CD24 en modelos de ratones con mieloma.

Los investigadores descubrieronque CD24 se expresaba en gran medidaen las células de la poblaciónparalelay que estas células, positivas para CD24, tenían una mayor resistencia a los medicamentos, factores tumorales y más variación clonal. De hecho, solo se necesitaron 10 de estas células CD24 positivas para crear tumores de mieloma en 3 de 5 ratones después de 27 días.

El número promedio de células CD24 positivas en pacientes con recaída fue de 8.3% después de la quimioterapia y para pacientes en remisión completa (pero con enfermedad residual mínima detectable). Esto se compara con el 1% de las células CD24 positivas en pacientes recién diagnosticados. Los pacientes con mieloma con un alto porcentaje de células positivas para CD24 tuvieron una peor supervivencia sin progresión y supervivencia global.

Los investigadores tuvieron éxito en la prueba de un anticuerpo monoclonal anti-CD24 en los ratones. Llegaron a la conclusión de que estas células positivas para CD24 ayudan a las células de mieloma a volverse resistentes a los medicamentos, mantenerse vivas y perpetuar el mieloma. Ahora, están buscando aplicar anticuerpos monoclonales anti-CD24 existentes sobre estas células, agregando una nueva terapia potencial para el mieloma para prevenir la reaparición.

Esta es una investigación muy importante financiada por sus donaciones a Myeloma Crowd Research Initiative (Iniciativa de Investigación para el Mieloma Múltiple). Todo lo recaudado (100%) de cualquier donación hecha para esta investigación va directo a ésta Iniciativa y no se dispone de nada para gastos generales. Por favor considere hacer una donación para este programa tan importante. Hasta la fecha, hemos recaudado $ 164,000 de $ 500,000 para éste y otros dos proyectos adicionales y sus donaciones son necesarias y muy apreciadas para llevar esta investigación a la práctica clínica.

Done hoy al MCRI

Músculos para el mieloma: Mántente activo: Caminatas diarias con Nicole

Por Erika Johnson

Nicole fue diagnosticada por primera vez como resultado de un problema de salud aparentemente no relacionado con el mieloma. Le diagnosticaron escoliosis, que es una curvatura lateral de la columna vertebral, y tuvo tres cirugías correctivas. El aumento del dolor en su columna vertebral “era insoportable, y luego comencé a tener dolores en todo el cuerpo y me prescribieron dosis altas de analgésicos que no estaban ayudándome”, recuerda. Trataron con inyecciones, acupuntura y fisioterapia. En julio de 2018, un neurocirujano colocó un dispositivo de estimulación del dolor en la columna vertebral de Nicole para ayudar a controlar el dolor.

 Nicole una semana antes del diagnóstico (a la izquierda).

Se desarrolló una infección en el dispositivo y la salud de Nicole se deterioró rápidamente. Después de muchas visitas a la sala de urgencias, una cirugía de emergencia y una cita con un nefrólogo debido a insuficiencia renal temprana, los médicos de Nicole sospecharon que tenía mieloma múltiple.

La realidad de padecer mieloma tuvo un gran impacto en la salud de Nicole en todos los aspectos, como se esperaba.

Casi un año después del diagnóstico, “estoy extremadamente cansada casi todo el tiempo, mi capacidad mental ha cambiado desde la quimioterapia, mi estado emocional ha sido una montaña rusa de sentimientos que me hace carecer de motivación para estar cerca de amigos, y todavía sufro de mucho dolor debido a las lesiones líticas en todo mi cuerpo, así que estoy tomando analgésicos potentes que me generan mucho sueño “, alega Nicole.

En cuanto a tratar de mantenerse al día, Nicole hace de la nutrición su prioridad número uno. Le cuesta tener apetito, por lo que debe mantenerse consciente para comer alimentos saludables cada 4 horas y beber mucha agua.

También camina todos los días. “A veces sólo hasta el buzón de correo y otros días puedo caminar alrededor toda la cuadra. También hago sesiones de pilates con alguien que se especializa en problemas de espalda y otras condiciones. Vamos despacio y definitivamente siento las consecuencias al día siguiente. En este momento solo puedo manejar una sesión a la semana”, admite.

Tener perros que necesitan caminatas diarias la ayuda a mantenerse motivada. También recibe un gran apoyo de su esposo, con quien siempre puede contar si es necesario.

“Me siento mucho mejor si me mantengo activa, incluso si sólo son ejercicios en la cama con mis bandas elásticas, o limpiar lentamente la casa. Personalmente, creo que puedo hacer más de lo que debería, y termino pagando el precio todo el tiempo, estando atrapado en el sofá durante un par de días después de haber realizado demasiado esfuerzo… pero creo que mi yo interna es lo que me ha ayudado a superar todos los obstáculos”–Nicole S.

 Nicole dos meses después del  trasplante de células madre (izquierda).

Nicole ha notado que la actividad física de cualquier tipo mejora su calidad de vida. Además, alienta a otros a hacer lo sí pueden y sentir la alegría genera el mantenerse activo.

“Debes querer sentirte mejor, y si no te mantienes activo, te sentirás peor”. Encuentra algo que te guste hacer. Ya sea yoga, caminar, andar en bicicleta, nadar. Solo encuéntralo y hazlo. No sólo te hará sentir mejor físicamente, sino también emocionalmente. Encuentra un amigo que pueda acompañarte a hacer ejercicios”.

Junto con una buena nutrición y las caminatas diarias, Nicole intenta priorizar los masajes semanales, las vitaminas diarias, los analgésicos programados y una perspectiva positiva de su vida. La positividad es la forma principal en que Nicole mantiene su bienestar mental. “Es difícil mantenerse positivo, pero la felicidad es un estado mental que elegimos y siempre he creído esto”. También cree que el aislamiento puede ser perjudicial para la salud mental, por lo que se unió a un grupo de apoyo en línea, habla con amigos y familiares por teléfono y, sobre todo, confía en su esposo, que sabe exactamente qué decir o hacer cuando la ve “caer en ese agujero negro de tristeza¨

“Me he rodeado de personas que también están aquí para animarme y apoyarme. También soy una verdadera creyente en la fe y en que Dios lo tiene bajo control”, –Nicole S.

Un agradecimiento especial a Nicole por compartir su historia.

Los pacientes con MGUS pueden progresar a mieloma múltiple en sólo 5 años

Por Erika Johnson

Investigadores del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) descubrieron recientemente que los pacientes con “MGUS de riesgo bajo o intermedio, un precursor del MM (mieloma múltiple), pueden llegar a tener MGUS de alto riesgo y desarrollar MM en solo 5 años”.

La gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) generalmente se diagnostica en pacientes que acuden a un especialista por otras razones médicas, no exactamente por signos y síntomas de MGUS, ya que éstos son casi siempre indetectables. Investigaciones previas muestran que puede iniciar a los 30 años y que está presente en el 2.3% de las personas mayores de 50 años.

“Este estudio basado en muestras recolectadas prospectivamente nos ayuda a comprender mejor los hallazgos de los estudios retrospectivos previos”, explicó C. Ola Landgren, MD, PhD, en un comunicado. “El riesgo anual de progresión de MGUS a mieloma múltiple reportado previamente de 0.5% a 1% reflejaba el riesgo promedio entre todos los casos de MGUS, pero no era aplicable a casos específicos”.

“Los hallazgos sugieren que las personas con MGUS de riesgo bajo o intermedio, incluidas aquellas con MGUS de cadena ligera, pueden experimentar progresión a MGUS de alto riesgo o Mieloma múltiple en 5 años”, concluyeron los autores. “Nuestros resultados pueden ser clínicamente relevantes y respaldar los análisis de sangre anuales para todas las personas diagnosticadas con MGUS o MGUS de cadena ligera.”

Según un nuevo estudio de JAMA Oncology, todos los pacientes diagnosticados con gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) deben someterse a análisis de sangre anuales y a una evaluación de los riesgos de desarrollar mieloma múltiple.

Lea el artículo completo con los detalles del estudio aquí.

Prueba de enfermedad residual mínima en mieloma múltiple

Por Paula Kay Waller

¿Dónde se realiza la prueba de enfermedad residual mínima (ERM) en el mieloma?

En el reciente Congreso Inaugural de Trastornos de las Células Plasmáticas en Charlotte, Carolina del Norte (que se llevó a cabo del 9 al 11 de agosto de 2019), el Dr. Nikhil C. Munshi del Dana-Farber Cancer Institute compartió sus puntos de vistas sobre el estado de ERM con los asistentes.

Los avances en la terapia del mieloma han aumentado la probabilidad de que los pacientes logren una respuesta completa. Con las pruebas de ERM, ahora tenemos la capacidad de identificar respuestas aún más marcadas. Numerosos estudios han demostrado que una respuesta más significativa da como resultado una supervivencia libre de progresión mayor. Como dijo el Dr. Munshi, “¡La intensidad de la respuesta importa!”

La prueba de ERM se basa en “contar” o medir la cantidad de células de mieloma que permanecen después de completar un ciclo de terapia. Por lo general, se analiza una muestra de aspirado de médula ósea utilizando una técnica de medición muy sensible que puede detectar la presencia de una célula de mieloma en un millón. Se dice que un paciente cuyo resultado muestra cero células de mieloma es ERM negativa; un resultado que muestra la presencia de células de mieloma se considera ERM positiva. Los resultados de una prueba de ERM indican la efectividad de la terapia y ayudan a determinar la calidad de respuesta del paciente. Igual de importante, la prueba de ERM se está incorporando a los ensayos clínicos. Esta medición es muy sensible y se correlaciona con los resultados a largo plazo del paciente y se está utilizando como un punto de referencia sustituto para ayudar a encaminar la aprobación de nuevos medicamentos para su uso en la práctica clínica.

¡La intensidad de la respuesta importa!

Los principales métodos utilizados para evaluar ERM son la citometría de flujo de nueva generación y la secuenciación de nueva generación. ¿Cuál método es el mejor? Según el Dr. Munshi, no importa: la intensidad de la respuesta es lo que importa. Del mismo modo, el Dr. Munshi sugirió que la terapia utilizada para lograr la negatividad de ERM no es tan importante como la intensidad de la respuesta: los resultados son muy similares en los pacientes que alcanzan la negatividad en la ERM independientemente del tratamiento. Los pacientes de alto riesgo pueden estar interesados ​​en la afirmación del Dr. Munshi de que el riesgo no importa en términos de la negatividad de la ERM. Los pacientes con ERM negativa de alto riesgo tienen un pronóstico muy similar al de los pacientes con riesgo estándar. (El riesgo alto aquí se refiere a t(4; 14), t(14; 16) y del 17p. El riesgo estándar se refiere a la ausencia de estos tres marcadores). Esto nos dice que, si bien la negatividad en la ERM puede ser un objetivo importante para pacientes con riesgo estándar, es más crítico para pacientes con alto riesgo. Además, los pacientes con una ERM negativa tienen mejores resultados independientemente del estadío ISS.

Aplicaciones clínicas de las pruebas de ERM

Las pruebas de ERM pueden ayudar a determinar la necesidad de consolidación, especialmente en pacientes de alto riesgo. Las pruebas de ERM también pueden ayudar a juzgar el pronóstico antes y durante el mantenimiento y pueden identificar una recaída temprana para un seguimiento más estricto, especialmente en pacientes de alto riesgo, para quienes la intervención temprana podría ser apropiada.

Las pruebas de ERM pueden jugar un papel en el manejo de la enfermedad recidivante. En el mieloma recidivante, los estudios CASTOR y POLLUX han demostrado un menor riesgo de progresión en pacientes con ERM negativa. Más pacientes alcanzan la negatividad de ERM cuando se agrega daratumumab a su terapia.

Sin embargo, aún hay muchas interrogantes. ¿Deben los pacientes con ERM positiva ser tratados de manera diferente a los que tienen ERM negativa? ¿La negatividad en la ERM debe ser el objetivo para todos los pacientes? Se necesitan estudios basados ​​en ERM para ayudar a decidir si los pacientes con negatividad sostenida deben continuar recibiendo terapia de mantenimiento y, de ser así, por cuánto tiempo. En pacientes con ERM negativa que cambian a ERM positiva, ¿en qué punto la detección de células clonales (mieloma) indica recaída y requiere intervención?

Debemos reconocer que muchos pacientes que no alcanzan la negatividad en la ERM o incluso una respuesta completa permanecen en muy buenas condiciones durante muchos años. Estimular a estos pacientes para lograr una respuesta más intensa podría resultar en exposición a toxicidad innecesaria. También debemos ser conscientes de las limitaciones de las pruebas de ERM. Por ejemplo, la prueba de ERM de la médula ósea se limita a un sitio que puede no ser representativo del estado real de la enfermedad del paciente. Las soluciones y los avances futuros incluyen imágenes, como PET-CT, análisis de células tumorales circulantes, ADN libre en suero y evolución clonal. A pesar de las preguntas aún sin respuesta y las limitaciones actuales, las pruebas de ERM tienen el potencial de jugar un papel importante tanto en las decisiones de tratamiento como en el desarrollo de futuros fármacos.

La próxima década en la inmunoterapia contra el mieloma múltiple

Por Bonnie Falbo

Como Coach de Mieloma, asistí recientemente al Congreso Inaugural de Trastornos de las Células de Plasma de Charlotte, donde el Dr. Ken Anderson del Dana-Farber Cancer Institute presentó sobre este tema.

“Solo hemos estado tratando la mitad del problema”, dijo apasionadamente, refiriéndose a la investigación que se ha centrado principalmente en caracterizar las células del mieloma, sus mutaciones, clones persistentes y alcanzar la negatividad mínima de la enfermedad residual. Para lograr una cura también será necesario perfilar “el vecindario”, las células accesorias supresoras del crecimiento e inmunitarias en el microambiente de la médula ósea (MMO), restaurar la inmunidad contra el mieloma múltiple del huésped y el uso de inmunoterapias en combinación. Él define la cura como la supervivencia a largo plazo, sin enfermedad, en pacientes sin terapia. La estadificación pronóstica futura del mieloma mediante un Sistema Internacional de Estadificación incorporará el perfil del microambiente del huésped /la función de las células inmunitarias accesorias, así como la secuenciación genómica de las células de mieloma.

Aquí hay ejemplos de usos futuros de la inmunoterapia en diferentes grupos de mieloma múltiple:

Condiciones precursoras

El análisis tanto de la genética del mieloma como del microambiente de la médula ósea definirá dos subconjuntos distintos de pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés)/mieloma latente. Aquellos con poco tiempo de progresión (menos de un año) sin cambios en la genética del mieloma (sin evolución clonal) serán tratados como mieloma activo. Para los pacientes que tienen cambios genéticos (evolución clonal) con un mayor tiempo de progresión, se utilizarán estrategias preventivas, incluidas las vacunas combinadas con inmunomoduladores y otros inhibidores (como los inhibidores de punto de control o los inhibidores de HDAC. Estos pueden ayudar a impulsar las respuestas de las células T mientras se eliminan los clones anormales. Luego, se podrían administrar vacunas periódicamente para mantener la memoria de las células T anti-mieloma.

Mieloma de diagnóstico reciente

Para los pacientes recién diagnosticados, elegibles para trasplante de mieloma múltiple, las combinaciones de cuatro fármacos, incluido Daratumumab, un receptor de células de mieloma dirigido a MoAb CD38, utilizado en combinación con RVD, KRD o CyBorD, se convertirán en la pauta de atención. Se espera que el isatuximab, otro MoAb anti CD38, reciba la aprobación de la FDA en los próximos meses. Se diferencia de Dara en que tiene un efecto de destrucción directo de las células malignas. No se sabe si un paciente refractario a Daratumumab será sensible a Isatuximab o viceversa.

Para pacientes no elegibles para trasplante dependiendo de su fragilidad o estado físico, RVD lite, con o sin Dara / Isatuximab, se convertiría en parte de la pauta de tratamiento.

Mieloma recidivante / refractario

Para pacientes en recaída o refractarios, algunas inmunoterapias nuevas se enumeran a continuación. El consenso general es que las inmunoterapias serán más efectivas cuando se usan en el tratamiento temprano.

Nuevos tipos de inmunoterapias:

  • Los anticuerpos BITE (Bispecific T cell engagers) vinculan las células T con un señalizador de mieloma (como el AMG701 de Amgen que une CD-3 a BCMA)
  • CelMoDS que están diseñados para superar la resistencia al inmunomodulador (como un nuevo medicamento en desarrollo llamado Iberdomide)
  • Inmunotoxinas o conjugados de drogas de anticuerpos que entregan una carga tóxica a las células de mieloma (como el GSK 2857916 de GlaxoSmithKlein dirigido a BCMA)
  • Terapia de células CAR – T “adicionales” (como aumentar las células de memoria T mediante el uso de un inhibidor agregado o productos CAR-T disponibles en el mercado)

En esta próxima década, los investigadores del mieloma continuarán desarrollando inmunoterapias y aprenderán cómo combinarlas mejor y cuándo usarlas. Se irán incrementando los esfuerzos por la prevención del mieloma y por lograr remisiones más prolongadas.

Técnicas de imagen en el mieloma múltiple

Por Paula Kay Waller

“La visión es el arte de ver lo que es invisible para los demás.” –Jonathan Swift

Como consejero de mieloma para Myeloma Crowd, recientemente tuve la oportunidad de asistir al Congreso de Trastornos de Células Plasmáticas en Charlotte, Carolina del Norte. Los presentadores incluyeron destacados médicos e investigadores de mieloma nacionales e internacionales. Además, tuve la experiencia de alejarme de “mi visión personal del mieloma” y vislumbrar un poco una perspectiva más amplia, en la que participan los médicos e investigadores del mieloma. El intercambio de información entre médicos es algo que en gran medida es invisible para aquellos de nosotros que estamos en el extremo receptor de la terapia.

El concepto de visión, especialmente el arte de ver lo que es invisible para los demás, se relaciona con uno de los temas que se presentaron. El Dr. Jens Hillengass del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, presentó imágenes novedosas sobre el Mieloma Múltiple. El Dr. Hillengass proporcionó una descripción histórica de las imágenes, discutió los diferentes tipos de estudios de imagen utilizados en el mieloma e identificó las ventajas y desventajas de cada uno de ellos. Debido a que la enfermedad ósea es un sello distintivo del mieloma, es importante que los pacientes conozcan los diversos tipos de técnicas de imagen que se utilizan para diagnosticar y controlar nuestra enfermedad.

El Dr. Hillengass analizó los rayos X, la tomografía computarizada (TC), las imágenes por resonancia magnética (IRM), la tomografía por emisión de positrones (TEP) y las imágenes por tensor de difusión (ITD)

Rayos X

La mayoría de los pacientes se han sometido a un estudio esquelético, que es una serie de radiografías de todo el esqueleto. Un estudio esquelético revela lesiones óseas que aparecen como agujeros translúcidos o lesiones perforadas que se han formado como resultado del mieloma. Si bien está ampliamente disponible y es relativamente económico, el estudio esquelético carece de imágenes nítidas: debe haber una destrucción del 30 al 50% del hueso antes de que se pueda ver algo en la radiografía, lo que dificulta evaluar con precisión la extensión del daño.

Tomografía computarizada de baja dosis de cuerpo completo

La tomografía computarizada de baja dosis de cuerpo completoes muy especializada en la detección de defectos óseos y tiene gran importancia pronóstica. Sin embargo, tiene la desventaja de una dosis de radiación mucho mayor que la de un estudio esquelético. Al igual que en los rayos X, la TC muestra principalmente destrucción ósea, pero también puede ser útil para evaluar la estabilidad ósea. El Grupo internacional de trabajo del mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés) incluye lesiones detectadas por éste estudio como justificación para el tratamiento en pacientes con mieloma, incluso aquellos que no son sintomáticos.

IRM

Las imagenes por resonancia magnética (IRM) utiliza un campo magnético fuerte y ondas de radio para producir imágenes de alta resolución de tejidos blandos y médula ósea. No hay exposición a la radiación. La resonancia magnética puede mostrar infiltración por células de mieloma antes de que se haya destruido el hueso y también puede diferenciar entre fracturas benignas y malignas.Sin embargo, con la resonancia magnética, la importancia de las lesiones residuales no está clara, y es inferior a la TC para evaluar la estabilidad ósea.La resonancia magnética no se puede utilizar en algunos pacientes con ciertos tipos de implantes metálicos. Cualquiera que haya experimentado una resonancia magnética recordará los ruidos fuertes de los campos magnéticos a medida que se activan y desactivan en ciclos: ¡la protección auditiva es imprescindible!

Imágenes por tensor de difusión (ITD) de cuerpo completo

Las imágenes por resonancia magnética con tensores de difusión, también conocidas como imágenes por tensor de difusión de cuerpo completo (ITD), son un avance en las imágenes que probablemente tendrán un papel cada vez mayor en la detección y cuantificación de enfermedades, así como en la terapia de guía. Es actualmente la técnica más sensible para imágenes de la médula ósea.

TEP

La tomografía por emisión de positrones (TEP) es una técnica de medicina nuclear que utiliza una pequeña cantidad de un material radioactivo, llamado marcador, que viaja a través de la sangre y se acumula en órganos y tejidos. El marcador le permite al radiólogo detectar niveles incrementados de actividad metabólica conocidos como valor de captación estándar, lo que puede indicar la presencia de mieloma activo. Sin embargo, una desventaja es que las áreas de inflamación o curación también pueden causar absorción, que puede parecer mieloma activo y dar lugar a falsos positivos. El marcador más utilizado es la fluorodesoxiglucosa, pero se están estudiando nuevos marcadores con mayor sensibilidad. La TEP es útil para evaluar lesiones focales después de la terapia.

TEP/TC

Cuando se combinan la TEP y la TC, las imágenes secuenciales se adquieren y se fusionan en una sola imagen superpuesta. Esto significa que la imagen funcional de TEP se puede alinear con la imagen anatómica de la tomografía computarizada. Es importante destacar que la TEP/TC tiene importancia pronóstica y se considera un factor importante en la evaluación del estado de enfermedad mínima residual o enfermedad residual medible (EMR).

Se mencionaron brevemente los beneficios y las desventajas de varias técnicas de imagen, pero otras consideraciones incluyen disponibilidad, costo y cobertura de seguro. Los pacientes con mieloma probablemente se beneficiarán de una o más de estas técnicas de imagen, no solo en el momento del diagnóstico, sino también durante la terapia. Claramente, los radiólogos que “ven lo que es invisible para los demás” son miembros importantes del equipo de mieloma.

 

Nota del editor: el Dr. Hillengass será un orador destacado en la Mesa Redonda de Myeloma Crowd en Buffalo, el 2 de noviembre en Niagara Falls, Nueva York. También puede escuchar su entrevista en Myeloma Crowd Radio, que se realizó antes de unirse a la facultad del Roswell Park Comprehensive Cancer Center.