Los pacientes con MGUS pueden progresar a mieloma múltiple en sólo 5 años

Por Erika Johnson

Investigadores del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) descubrieron recientemente que los pacientes con “MGUS de riesgo bajo o intermedio, un precursor del MM (mieloma múltiple), pueden llegar a tener MGUS de alto riesgo y desarrollar MM en solo 5 años”.

La gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) generalmente se diagnostica en pacientes que acuden a un especialista por otras razones médicas, no exactamente por signos y síntomas de MGUS, ya que éstos son casi siempre indetectables. Investigaciones previas muestran que puede iniciar a los 30 años y que está presente en el 2.3% de las personas mayores de 50 años.

“Este estudio basado en muestras recolectadas prospectivamente nos ayuda a comprender mejor los hallazgos de los estudios retrospectivos previos”, explicó C. Ola Landgren, MD, PhD, en un comunicado. “El riesgo anual de progresión de MGUS a mieloma múltiple reportado previamente de 0.5% a 1% reflejaba el riesgo promedio entre todos los casos de MGUS, pero no era aplicable a casos específicos”.

“Los hallazgos sugieren que las personas con MGUS de riesgo bajo o intermedio, incluidas aquellas con MGUS de cadena ligera, pueden experimentar progresión a MGUS de alto riesgo o Mieloma múltiple en 5 años”, concluyeron los autores. “Nuestros resultados pueden ser clínicamente relevantes y respaldar los análisis de sangre anuales para todas las personas diagnosticadas con MGUS o MGUS de cadena ligera.”

Según un nuevo estudio de JAMA Oncology, todos los pacientes diagnosticados con gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) deben someterse a análisis de sangre anuales y a una evaluación de los riesgos de desarrollar mieloma múltiple.

Lea el artículo completo con los detalles del estudio aquí.

Prueba de enfermedad residual mínima en mieloma múltiple

Por Paula Kay Waller

¿Dónde se realiza la prueba de enfermedad residual mínima (ERM) en el mieloma?

En el reciente Congreso Inaugural de Trastornos de las Células Plasmáticas en Charlotte, Carolina del Norte (que se llevó a cabo del 9 al 11 de agosto de 2019), el Dr. Nikhil C. Munshi del Dana-Farber Cancer Institute compartió sus puntos de vistas sobre el estado de ERM con los asistentes.

Los avances en la terapia del mieloma han aumentado la probabilidad de que los pacientes logren una respuesta completa. Con las pruebas de ERM, ahora tenemos la capacidad de identificar respuestas aún más marcadas. Numerosos estudios han demostrado que una respuesta más significativa da como resultado una supervivencia libre de progresión mayor. Como dijo el Dr. Munshi, “¡La intensidad de la respuesta importa!”

La prueba de ERM se basa en “contar” o medir la cantidad de células de mieloma que permanecen después de completar un ciclo de terapia. Por lo general, se analiza una muestra de aspirado de médula ósea utilizando una técnica de medición muy sensible que puede detectar la presencia de una célula de mieloma en un millón. Se dice que un paciente cuyo resultado muestra cero células de mieloma es ERM negativa; un resultado que muestra la presencia de células de mieloma se considera ERM positiva. Los resultados de una prueba de ERM indican la efectividad de la terapia y ayudan a determinar la calidad de respuesta del paciente. Igual de importante, la prueba de ERM se está incorporando a los ensayos clínicos. Esta medición es muy sensible y se correlaciona con los resultados a largo plazo del paciente y se está utilizando como un punto de referencia sustituto para ayudar a encaminar la aprobación de nuevos medicamentos para su uso en la práctica clínica.

¡La intensidad de la respuesta importa!

Los principales métodos utilizados para evaluar ERM son la citometría de flujo de nueva generación y la secuenciación de nueva generación. ¿Cuál método es el mejor? Según el Dr. Munshi, no importa: la intensidad de la respuesta es lo que importa. Del mismo modo, el Dr. Munshi sugirió que la terapia utilizada para lograr la negatividad de ERM no es tan importante como la intensidad de la respuesta: los resultados son muy similares en los pacientes que alcanzan la negatividad en la ERM independientemente del tratamiento. Los pacientes de alto riesgo pueden estar interesados ​​en la afirmación del Dr. Munshi de que el riesgo no importa en términos de la negatividad de la ERM. Los pacientes con ERM negativa de alto riesgo tienen un pronóstico muy similar al de los pacientes con riesgo estándar. (El riesgo alto aquí se refiere a t(4; 14), t(14; 16) y del 17p. El riesgo estándar se refiere a la ausencia de estos tres marcadores). Esto nos dice que, si bien la negatividad en la ERM puede ser un objetivo importante para pacientes con riesgo estándar, es más crítico para pacientes con alto riesgo. Además, los pacientes con una ERM negativa tienen mejores resultados independientemente del estadío ISS.

Aplicaciones clínicas de las pruebas de ERM

Las pruebas de ERM pueden ayudar a determinar la necesidad de consolidación, especialmente en pacientes de alto riesgo. Las pruebas de ERM también pueden ayudar a juzgar el pronóstico antes y durante el mantenimiento y pueden identificar una recaída temprana para un seguimiento más estricto, especialmente en pacientes de alto riesgo, para quienes la intervención temprana podría ser apropiada.

Las pruebas de ERM pueden jugar un papel en el manejo de la enfermedad recidivante. En el mieloma recidivante, los estudios CASTOR y POLLUX han demostrado un menor riesgo de progresión en pacientes con ERM negativa. Más pacientes alcanzan la negatividad de ERM cuando se agrega daratumumab a su terapia.

Sin embargo, aún hay muchas interrogantes. ¿Deben los pacientes con ERM positiva ser tratados de manera diferente a los que tienen ERM negativa? ¿La negatividad en la ERM debe ser el objetivo para todos los pacientes? Se necesitan estudios basados ​​en ERM para ayudar a decidir si los pacientes con negatividad sostenida deben continuar recibiendo terapia de mantenimiento y, de ser así, por cuánto tiempo. En pacientes con ERM negativa que cambian a ERM positiva, ¿en qué punto la detección de células clonales (mieloma) indica recaída y requiere intervención?

Debemos reconocer que muchos pacientes que no alcanzan la negatividad en la ERM o incluso una respuesta completa permanecen en muy buenas condiciones durante muchos años. Estimular a estos pacientes para lograr una respuesta más intensa podría resultar en exposición a toxicidad innecesaria. También debemos ser conscientes de las limitaciones de las pruebas de ERM. Por ejemplo, la prueba de ERM de la médula ósea se limita a un sitio que puede no ser representativo del estado real de la enfermedad del paciente. Las soluciones y los avances futuros incluyen imágenes, como PET-CT, análisis de células tumorales circulantes, ADN libre en suero y evolución clonal. A pesar de las preguntas aún sin respuesta y las limitaciones actuales, las pruebas de ERM tienen el potencial de jugar un papel importante tanto en las decisiones de tratamiento como en el desarrollo de futuros fármacos.

La próxima década en la inmunoterapia contra el mieloma múltiple

Por Bonnie Falbo

Como Coach de Mieloma, asistí recientemente al Congreso Inaugural de Trastornos de las Células de Plasma de Charlotte, donde el Dr. Ken Anderson del Dana-Farber Cancer Institute presentó sobre este tema.

“Solo hemos estado tratando la mitad del problema”, dijo apasionadamente, refiriéndose a la investigación que se ha centrado principalmente en caracterizar las células del mieloma, sus mutaciones, clones persistentes y alcanzar la negatividad mínima de la enfermedad residual. Para lograr una cura también será necesario perfilar “el vecindario”, las células accesorias supresoras del crecimiento e inmunitarias en el microambiente de la médula ósea (MMO), restaurar la inmunidad contra el mieloma múltiple del huésped y el uso de inmunoterapias en combinación. Él define la cura como la supervivencia a largo plazo, sin enfermedad, en pacientes sin terapia. La estadificación pronóstica futura del mieloma mediante un Sistema Internacional de Estadificación incorporará el perfil del microambiente del huésped /la función de las células inmunitarias accesorias, así como la secuenciación genómica de las células de mieloma.

Aquí hay ejemplos de usos futuros de la inmunoterapia en diferentes grupos de mieloma múltiple:

Condiciones precursoras

El análisis tanto de la genética del mieloma como del microambiente de la médula ósea definirá dos subconjuntos distintos de pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés)/mieloma latente. Aquellos con poco tiempo de progresión (menos de un año) sin cambios en la genética del mieloma (sin evolución clonal) serán tratados como mieloma activo. Para los pacientes que tienen cambios genéticos (evolución clonal) con un mayor tiempo de progresión, se utilizarán estrategias preventivas, incluidas las vacunas combinadas con inmunomoduladores y otros inhibidores (como los inhibidores de punto de control o los inhibidores de HDAC. Estos pueden ayudar a impulsar las respuestas de las células T mientras se eliminan los clones anormales. Luego, se podrían administrar vacunas periódicamente para mantener la memoria de las células T anti-mieloma.

Mieloma de diagnóstico reciente

Para los pacientes recién diagnosticados, elegibles para trasplante de mieloma múltiple, las combinaciones de cuatro fármacos, incluido Daratumumab, un receptor de células de mieloma dirigido a MoAb CD38, utilizado en combinación con RVD, KRD o CyBorD, se convertirán en la pauta de atención. Se espera que el isatuximab, otro MoAb anti CD38, reciba la aprobación de la FDA en los próximos meses. Se diferencia de Dara en que tiene un efecto de destrucción directo de las células malignas. No se sabe si un paciente refractario a Daratumumab será sensible a Isatuximab o viceversa.

Para pacientes no elegibles para trasplante dependiendo de su fragilidad o estado físico, RVD lite, con o sin Dara / Isatuximab, se convertiría en parte de la pauta de tratamiento.

Mieloma recidivante / refractario

Para pacientes en recaída o refractarios, algunas inmunoterapias nuevas se enumeran a continuación. El consenso general es que las inmunoterapias serán más efectivas cuando se usan en el tratamiento temprano.

Nuevos tipos de inmunoterapias:

  • Los anticuerpos BITE (Bispecific T cell engagers) vinculan las células T con un señalizador de mieloma (como el AMG701 de Amgen que une CD-3 a BCMA)
  • CelMoDS que están diseñados para superar la resistencia al inmunomodulador (como un nuevo medicamento en desarrollo llamado Iberdomide)
  • Inmunotoxinas o conjugados de drogas de anticuerpos que entregan una carga tóxica a las células de mieloma (como el GSK 2857916 de GlaxoSmithKlein dirigido a BCMA)
  • Terapia de células CAR – T “adicionales” (como aumentar las células de memoria T mediante el uso de un inhibidor agregado o productos CAR-T disponibles en el mercado)

En esta próxima década, los investigadores del mieloma continuarán desarrollando inmunoterapias y aprenderán cómo combinarlas mejor y cuándo usarlas. Se irán incrementando los esfuerzos por la prevención del mieloma y por lograr remisiones más prolongadas.

Técnicas de imagen en el mieloma múltiple

Por Paula Kay Waller

“La visión es el arte de ver lo que es invisible para los demás.” –Jonathan Swift

Como consejero de mieloma para Myeloma Crowd, recientemente tuve la oportunidad de asistir al Congreso de Trastornos de Células Plasmáticas en Charlotte, Carolina del Norte. Los presentadores incluyeron destacados médicos e investigadores de mieloma nacionales e internacionales. Además, tuve la experiencia de alejarme de “mi visión personal del mieloma” y vislumbrar un poco una perspectiva más amplia, en la que participan los médicos e investigadores del mieloma. El intercambio de información entre médicos es algo que en gran medida es invisible para aquellos de nosotros que estamos en el extremo receptor de la terapia.

El concepto de visión, especialmente el arte de ver lo que es invisible para los demás, se relaciona con uno de los temas que se presentaron. El Dr. Jens Hillengass del Roswell Park Comprehensive Cancer Center, presentó imágenes novedosas sobre el Mieloma Múltiple. El Dr. Hillengass proporcionó una descripción histórica de las imágenes, discutió los diferentes tipos de estudios de imagen utilizados en el mieloma e identificó las ventajas y desventajas de cada uno de ellos. Debido a que la enfermedad ósea es un sello distintivo del mieloma, es importante que los pacientes conozcan los diversos tipos de técnicas de imagen que se utilizan para diagnosticar y controlar nuestra enfermedad.

El Dr. Hillengass analizó los rayos X, la tomografía computarizada (TC), las imágenes por resonancia magnética (IRM), la tomografía por emisión de positrones (TEP) y las imágenes por tensor de difusión (ITD)

Rayos X

La mayoría de los pacientes se han sometido a un estudio esquelético, que es una serie de radiografías de todo el esqueleto. Un estudio esquelético revela lesiones óseas que aparecen como agujeros translúcidos o lesiones perforadas que se han formado como resultado del mieloma. Si bien está ampliamente disponible y es relativamente económico, el estudio esquelético carece de imágenes nítidas: debe haber una destrucción del 30 al 50% del hueso antes de que se pueda ver algo en la radiografía, lo que dificulta evaluar con precisión la extensión del daño.

Tomografía computarizada de baja dosis de cuerpo completo

La tomografía computarizada de baja dosis de cuerpo completoes muy especializada en la detección de defectos óseos y tiene gran importancia pronóstica. Sin embargo, tiene la desventaja de una dosis de radiación mucho mayor que la de un estudio esquelético. Al igual que en los rayos X, la TC muestra principalmente destrucción ósea, pero también puede ser útil para evaluar la estabilidad ósea. El Grupo internacional de trabajo del mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés) incluye lesiones detectadas por éste estudio como justificación para el tratamiento en pacientes con mieloma, incluso aquellos que no son sintomáticos.

IRM

Las imagenes por resonancia magnética (IRM) utiliza un campo magnético fuerte y ondas de radio para producir imágenes de alta resolución de tejidos blandos y médula ósea. No hay exposición a la radiación. La resonancia magnética puede mostrar infiltración por células de mieloma antes de que se haya destruido el hueso y también puede diferenciar entre fracturas benignas y malignas.Sin embargo, con la resonancia magnética, la importancia de las lesiones residuales no está clara, y es inferior a la TC para evaluar la estabilidad ósea.La resonancia magnética no se puede utilizar en algunos pacientes con ciertos tipos de implantes metálicos. Cualquiera que haya experimentado una resonancia magnética recordará los ruidos fuertes de los campos magnéticos a medida que se activan y desactivan en ciclos: ¡la protección auditiva es imprescindible!

Imágenes por tensor de difusión (ITD) de cuerpo completo

Las imágenes por resonancia magnética con tensores de difusión, también conocidas como imágenes por tensor de difusión de cuerpo completo (ITD), son un avance en las imágenes que probablemente tendrán un papel cada vez mayor en la detección y cuantificación de enfermedades, así como en la terapia de guía. Es actualmente la técnica más sensible para imágenes de la médula ósea.

TEP

La tomografía por emisión de positrones (TEP) es una técnica de medicina nuclear que utiliza una pequeña cantidad de un material radioactivo, llamado marcador, que viaja a través de la sangre y se acumula en órganos y tejidos. El marcador le permite al radiólogo detectar niveles incrementados de actividad metabólica conocidos como valor de captación estándar, lo que puede indicar la presencia de mieloma activo. Sin embargo, una desventaja es que las áreas de inflamación o curación también pueden causar absorción, que puede parecer mieloma activo y dar lugar a falsos positivos. El marcador más utilizado es la fluorodesoxiglucosa, pero se están estudiando nuevos marcadores con mayor sensibilidad. La TEP es útil para evaluar lesiones focales después de la terapia.

TEP/TC

Cuando se combinan la TEP y la TC, las imágenes secuenciales se adquieren y se fusionan en una sola imagen superpuesta. Esto significa que la imagen funcional de TEP se puede alinear con la imagen anatómica de la tomografía computarizada. Es importante destacar que la TEP/TC tiene importancia pronóstica y se considera un factor importante en la evaluación del estado de enfermedad mínima residual o enfermedad residual medible (EMR).

Se mencionaron brevemente los beneficios y las desventajas de varias técnicas de imagen, pero otras consideraciones incluyen disponibilidad, costo y cobertura de seguro. Los pacientes con mieloma probablemente se beneficiarán de una o más de estas técnicas de imagen, no solo en el momento del diagnóstico, sino también durante la terapia. Claramente, los radiólogos que “ven lo que es invisible para los demás” son miembros importantes del equipo de mieloma.

 

Nota del editor: el Dr. Hillengass será un orador destacado en la Mesa Redonda de Myeloma Crowd en Buffalo, el 2 de noviembre en Niagara Falls, Nueva York. También puede escuchar su entrevista en Myeloma Crowd Radio, que se realizó antes de unirse a la facultad del Roswell Park Comprehensive Cancer Center.

 

Cuándo y cómo tratar el mieloma múltiple latente

Por Bonnie Falbo

El mieloma múltiple latente se definió por primera vez en 1980 por los Dres. Kyle y Greipp como “un trastorno asintomático de las células plasmáticas”. El riesgo de progresión anual de mieloma latente a mieloma múltiple sintomático es del 10% durante los primeros 5 años, del 5% anual durante los siguientes 5 años y solo del 1% anual después de 10 años.

Pero en realidad se desconoce si el mieloma latente progresará a mieloma activo o cuándo lo hará. Las incógnitas han llevado a un “nivel de atención” del mieloma latente; observe hasta que progrese a mieloma activo. Actualmente, el tratamiento solo está disponible a través de ensayos clínicos.

La Dra. Maria Victoria Mateos, Directora de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca, España, presentó este tema en el Congreso Inaugural de Trastornos de las Células de Plasma de Charlotte este mes. Ella es reconocida por su investigación en el mieloma múltiple latente (MML) y piensa que el mieloma latente de alto riesgo debe ser tratado.

Cuándo tratar el mieloma latente

Si bien muchos especialistas en mieloma quieren tratar tempranamente a los pacientes con Mieloma Latente de Alto Riesgo (HRSMM, por sus siglas en inglés) antes de que la enfermedad se vuelva más compleja genéticamente y/o cause daño en los órganos, también tienen un juramento que cumplir (“Primero, no hacer daño”). Esto implica que no se traten en exceso a otros pacientes ni se expongan a toxicidades asociadas al tratamiento.

Por lo tanto, es importante la búsqueda de biomarcadores validados que identifiquen quién progresará rápidamente a la enfermedad activa. La intención es separar el 50% de los pacientes con mieloma latente de alto riesgo que probablemente progresarán a mieloma activo dentro de  2 años de aquellos que tardarán mucho más, si es que progresan. El desafío también es crear modelos de estratificación de riesgos utilizando estos factores que pueden servir como pautas de tratamiento.

Dos modelos provienen del modelo revisado por la Clínica Mayo (que incorpora los criterios de diagnóstico de mieloma revisados ​​del Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma del 2014) y el Grupo Español de Mieloma Pethema.

Por primera vez, el Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma presenta una herramienta de calificación de riesgo de mieloma latente que también incorpora características genéticas de alto riesgo (anomalías citogenéticas o CA).

 

Lenalidomida Sólo observación
1 año Supervivencia libre de progresión 98% 89%
2 años Supervivencia libre de progresión 93% 76%
3 años Supervivencia libre de progresión 91% 66%
Tasa de respuesta global 48.9% 0%

 

Según los resultados de este ensayo y el trabajo anterior de la Dra Mateos, se recomienda una intervención temprana para pacientes con mieloma latente de alto riesgo. Los pacientes con mieloma latente de alto riesgo se benefician más del tratamiento temprano.

Las interrogantes del estudio incluyeron el hecho de que el 51% de los pacientes interrumpieron la lenalidomida debido a la toxicidad y se informó una muerte relacionada con el tratamiento. También hubo una tasa del 11% de cánceres secundarios a los 3 años en el grupo que usó lenalidomida en comparación con el 4,8% en el grupo de observación. La mayoría de estos eran cánceres de piel no-melanoma.

Elegir entre una estrategia preventiva frente a una curativa

Hay aproximadamente 20 ensayos clínicos basados en el mieloma latente en EE. UU. que se pueden encontrar en www.SparkCures.com y que están diseñados para retrasar la progresión al mieloma activo o curar la enfermedad, lo que significa que el paciente estará libre de enfermedad y sin tratamiento.

La Dra. Mateos sugirió que esta elección debería basarse en dos tipos genéticos de mieloma latente. Esto requiere que la genética del mieloma latente sea evaluada en el momento del diagnóstico y de manera continua. (leer más aquí)

  1. Progresión estática:si sus clones genéticos originales se expanden y no se desarrollan nuevas mutaciones, es más agresiva la enfermedad y la estrategia curativa es una mejor opción. Esto significa que los clones originales pueden convertirse en mieloma activo más rápidamente. El tiempo de progresión suele ser inferior a un año.
  2. Progresión espontánea:si los clones de mieloma latente cambian con el tiempo, pueden desarrollarse clones más resistentes, pero tardan más en convertirse en mieloma activo y progresan lentamente. En este caso, la estrategia preventiva es una mejor opción.

La Dra. Mateos concluyó que los modelos genómicos pueden ayudar a identificar a los pacientes que se beneficiarán de las estrategias preventivas frente a las curativas y que la investigación se mantiene en curso.

Las bacterias intestinales y su relación con la respuesta al tratamiento del mieloma múltiple

Por Jenny Ahlstrom

Los niveles de células residuales de mieloma después del tratamiento pueden estar relacionados con las bacterias intestinales, según investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.

Se han realizado importantes investigaciones sobre el mieloma que vincula los niveles mínimos de la enfermedad, después de la primera línea de tratamiento, con los resultados a largo plazo. Las pruebas más novedosas y sensibles se denominan pruebas de enfermedad mínima residual y pueden detectar niveles muy bajos de células de mieloma, como una sola célula en un millón de células de muestra. Los pacientes con EMR negativa después de su primera línea de terapia generalmente tienen mejores resultados a largo plazo que los pacientes con EMR positiva.

Para el estudio, los investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering tomaron muestras fecales de 34 pacientes con mieloma múltiple después de la terapia de inducción y luego realizaron una prueba de EMR (usando citometría de flujo).

Descubrieron que los pacientes con EMR negativa (16 pacientes) tenían una mayor cantidad de Eubacterium hallii que los 18 pacientes con EMR positiva. No hubo diferencias en la diversidad de la microbiota entre los pacientes con EMR negativa o positiva. Tampoco hubo diferencias en la diversidad microbiana y el historial de trasplante de células madre o el tipo de mieloma (como IgG kappa, IgA Lambda, etc.)

Los autores del estudio encontraron que un segundo microorganismo llamado F prausnitzii también puede estar asociado con el estado de EMR después del tratamiento inicial para el mieloma múltiple.

La microbiota intestinal se ha estudiado parcialmente en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer, la respuesta al tratamiento y la toxicidad relacionada con el tratamiento. Por ejemplo, se ha descubierto que la microbiota de ratón (y humana) Prevotella heparinolytica, promueve la progresión del mieloma múltiple a través de la interleucina-17 en un modelo de laboratorio. En humanos, Eubacterium se ha asociado con un riesgo reducido de recaída del mieloma después de un alotrasplante (donante). Pero los estudios que analizan la relación entre la microbiota, el tratamiento y/o la toxicidad en el mieloma aún no han finalizado.

Este es uno de los primeros estudios que aborda la conexión entre las bacterias intestinales y los resultados después del tratamiento del mieloma.

Según el investigador principal y autor del estudio, Alexander Lesokhin, especialista del Memorial Sloan Kettering:

“Los microorganismos con los que coexistimos afectan muchos aspectos de nuestra salud. Es emocionante estudiar cómo éstos  pueden alterar la historia natural del mieloma cuando las personas son estudiadas o tratadas “.

Importancia de los niveles de las cadenas ligeras en los pacientes con mieloma múltiple

Por Jenny Ahlstrom

Uno de los marcadores clave que los médicos y pacientes monitorean en el mieloma son los niveles de cadena ligera. ¿Qué son las cadenas ligeras? Una parte importante de nuestro sistema inmune son nuestras inmunoglobulinas, células inmunes que combaten las enfermedades. Cada una de estas inmunoglobulinas tiene una cadena ligera (como kappa o lambda) y una cadena pesada (como IgG, IgA, IgM, etc.).

Dentro de los marcadores clave a los que los especialistas del mieloma prestan mucha atención están: 1) la cadena ligera involucrada en cada tipo de mieloma (kappa o lambda) y 2) el índice de cadenas ligeras kappa/lambda. En pacientes con mieloma, dichos valores son anormales por lo general. Estos valores e índices se usan con mucha frecuencia para monitorear la actividad de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y determinar el pronóstico. Proporcionan pistas importantes a los médicos para ayudar a adaptar los protocolos de tratamiento.

En un artículo reciente, investigadores del Hospital de la Southwest Medical University en Sichuan, China, querían estudiar el índice entre los niveles de las cadenas ligeras y el impacto que tiene en el comportamiento de la enfermedad. En el mieloma, algunos pacientes pueden vivir más de una década, mientras que otros con enfermedades más agresivas pueden vivir solo meses o pocos años. Los investigadores querían determinar si la agresividad del mieloma o la respuesta al tratamiento podían predecirse en función de los niveles de la cadena ligera, según la literatura médica disponible en las bases de datos electrónicas (como Pubmed, Science Direct, Ovid y Wiley).

Los resultados mostraron un consenso general con algunas excepciones.

Cadenas ligeras extremadamente altas al momento del diagnóstico

Para evaluar la importancia de los valores basales al momento diagnóstico, los investigadores observaron que los pacientes que tenían cadenas ligeras libres en suero (CLLs) muy altas, por encima de 1000 mg/dL, tenían un peor pronóstico de supervivencia general.

  • 15 pacientes inscritos en un estudio tenían CLLs mayor de 1000 mg/dL. La mediana de edad fue de 60.81 y la mediana de supervivencia fue de 1.85 años. Nueve de estos pacientes recibieron un autotrasplante, con una mediana de supervivencia de 2.44 años.
  • Los resultados de la prueba de cadena ligera libre en sangre (suero) fueron más precisos que las pruebas de cadena ligera libre en orina.
  • Los investigadores encontraron que un estudio que evaluó a 24 pacientes arrojó como resultado que las cadenas ligeras libres en suero basales no eran un predictor de recurrencia. (Tate et al.)

Niveles Altos de Cadenas Ligeras después del tratamiento

Numerosos estudios han demostrado que la respuesta al tratamiento del mieloma se pueden evaluar a través de los niveles de la cadena ligera libre en suero.

  • En un estudio con 493 pacientes británicos diagnosticados con mieloma múltiple, se evaluó el CLLs para 17 de estos pacientes y se concluyó que los niveles de CLLs eran mejor indicativo de la respuesta a la terapia que el número de inmunoglobulina involucrado (como los niveles de IgG, IgA, etc.)
  • Otro estudio de 36 pacientes con mieloma midió los niveles de CLLs después de la quimioterapia. Los pacientes que comenzaron con un valor basal de >75 mg/dL disminuyeron sus niveles de cadena ligera 1/5 después del tratamiento. Los pacientes con una respuesta parcial (RP) mostraron una disminución de la cadena ligera del 23.6%. Los pacientes con una respuesta parcial muy buena mostraron una disminución de la cadena ligera de 52.3%. El estudio concluyó que la reducción temprana de los valores de la cadena ligera libre fue útil para evaluar la respuesta a la quimioterapia.
  • Otro estudio mostró que los valores de cadenas ligeras libres de más de 100 mg/L después del tratamiento representaban una baja supervivencia general y un mal progreso.
  • Un estudio de 38 pacientes en Tailandia mostró que la supervivencia general dependía principalmente de la respuesta después del primer ciclo de quimioterapia. Los pacientes que tuvieron una reducción de más del 50% en los niveles de CLLs tuvieron un 88% de supervivencia a los dos años. Los pacientes que tuvieron una reducción de menos del 50% en los niveles de CLLs tuvieron una supervivencia a los dos años del 53.1%.

La importancia de los valores normales del índice Kappa/Lambda

El índice kappa/lambda también puede predecir la supervivencia y la progresión de la enfermedad.

  • En un estudio de 126 pacientes con mieloma después del tratamiento, 34 pacientes mostraron una respuesta completa, 37 una respuesta parcial muy buena, 39 una respuesta parcial y 16 exhibieron un patrón de enfermedad sin cambios luego de 28 meses de seguimiento. 52 pacientes tenían índices kappa/lambda normales (supervivencia a los 3 años del 94%) en comparación con pacientes con índices anormales (supervivencia a los 3 años del 48%).
  • En otro estudio, se inscribieron 94 pacientes griegos con mieloma y se calculó su índice de CLLs . Según los resultados finales, los pacientes en el grupo con un índice “bajo” tuvieron una supervivencia a los tres años (94%) y una supervivencia a los cinco años (82%). Los pacientes en el grupo con un índice “alto” tenían una supervivencia a los tres años (58%) y una supervivencia a los cinco años (30%). Se dedujo que la proporción de cadenas ligeras libres en suero es un marcador independiente de pronóstico.
  • Un estudio de los Estados Unidos de 586 pacientes con mieloma latente (Larsen) mostró que un índice de CLLs muy alto indica una progresión inminente de la enfermedad. El riesgo de progresión en pacientes con una relación CLLs de 100 o más fue del 72% en los primeros dos años. Se determinó que los pacientes con un índice CLLs de 100 o más tenían un alto riesgo de progresión y estos pacientes requieren tratamiento inmediato.
  • En otro estudio italiano de 150 pacientes con mieloma, los pacientes se dividieron en tres grupos en función del índice CLLs, grupo 1: normal, grupo 2: ligeramente elevado (<100) y muy elevado (> 100). La supervivencia libre de progresión fue del 72% para el grupo con valores normales, 61% para el grupo con valores ligeramente elevados y 41% para el grupo con valores muy altos. Los pacientes que tuvieron un índice CLLs normal tuvieron una supervivencia general mayor y sin progresión.
  • Un estudio español (López-Anglada et al.) de 819 pacientes concluyó que un índice de CLLs muy alto no se relacionaba significativamente con la progresión. Se propuso que la normalización del índice CLLs no indicaba una respuesta superior entre los pacientes que alcanzaron una respuesta completa.
  • En general, las cadenas ligeras libres en suero muy altas indican enfermedad refractaria, mientras que la elevación mínima al inicio y la normalización después de la quimioterapia se considera un signo favorable. Del mismo modo, los índices CLLs muy altos indican una mala respuesta, mientras que la efectividad de la quimioterapia se reflejó en la normalización de estos índices.

Comparar los valores y los índices de su cadena ligera al momento del diagnóstico y después del tratamiento puede ser una forma efectiva de evaluar qué tan bien está respondiendo a su tratamiento.

Para realizar un seguimiento de sus niveles de cadena ligera utilizando una herramienta en línea, únase a HealthTree.org.

 

 

Interesante investigación en fase temprana sobre el mieloma múltiple

Por Paul Kleutghen

Siempre hemos preferimos centrarnos en el desarrollo de las investigaciones en su fase final, ya que nos dan algo que esperar en términos de alternativas de tratamiento que pueden estar disponibles para nosotros a “corto plazo”. Sin embargo, eso no significa que debamos ignorar los resultados de las investigaciones en su fase temprana. Los tratamientos y las combinaciones de tratamiento más novedosas ya están extendiendo la vida de todos los pacientes con mieloma múltiple, por lo que podríamos comenzar a planificar a largo plazo. En las últimas semanas se han publicado varios artículos interesantes relacionados con investigaciones en sus primeras etapas que merecen mención y seguimiento.

Células madre mesenquimales encapsuladas individualmente

La publicación más reciente de Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, presentó una investigación realizada en el Instituto Wyss de la Universidad de Harvard, titulada “Microencapsulación programable para incrementar la supervivencia e inmunomodulación de células madre mesenquimales“. Un buen resumen de este trabajo fue publicado en la revista electrónica Genetic Engineering & Biotechnology News.

Los autores describen: ‘todo lo bueno viene en empaques pequeños y las células madre terapéuticas no son la excepción. Parecen ser más efectivas si se encuentran envueltas individualmente, encapsuladas en los llamados microgeles, en lugar de depositarse en conjunto. La principal ventaja de las células madre encapsuladas individualmente es que se mantienen más frescas durante mayor tiempo. Es decir, están protegidas del ataque inmune y se eliminan más lentamente del cuerpo. En consecuencia, prometen mejorar las terapias basadas en células, que a menudo fallan debido al rechazo del sistema inmunitario del paciente o la enfermedad de injerto contra huésped”.

Las células madre se encapsularon individualmente en un microgel. El equipo del Instituto Wyss cree que, hasta donde tienen conocimiento, su programa de investigación es el primero en encapsular células individualmente para mejorar las terapias celulares con infusión intravenosa. La investigación, hasta ahora, se ha realizado en varias clases de ratones (típico del desarrollo en etapas tempranas). El mayor éxito fue la infusión en ratones con médula ósea trasplantada, la mitad de la cual era “compatible con el sistema inmunitario” y la otra mitad era “alogénica”, siendo ésto un “desajuste inmunitario”. Los resultados después de nueve días mostraron que los ratones con las células madre encapsuladas mostraron el doble de la fracción de alo-células en su médula ósea, en comparación con los ratones que habían sido infundidos con células madre “descubiertas”. El injerto de las células madre encapsuladas también fue mayor de lo que se observó en los ratones infundidos con células madre “descubiertas”.

Dentro de unos años podremos ver la aplicación de esta nueva tecnología en la práctica clínica, pero debemos estar atentos a los desarrollos futuros de esta innovación.

Comprender qué impulsa la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti CD-137

Una publicación reciente de Journal of Clinical Insight presentó los resultados de los estudios preclínicos de mAb (anticuerpos monoclonales) anti CD-137 en modelos de ratones con mieloma. Ya estamos familiarizados con varios fármacos de anticuerpos monoclonales que se usan activamente en el tratamiento del mieloma reincidente/refractario: por ejemplo, Darzalex (un ABm dirigido a CD-38) y Empliciti (mAB anti SLAM7). Las proteínas objetivo de estos anticuerpos monoclonales se encuentran en la superficie de las células de mieloma y ejercen su efecto anticancerígeno utilizando diferentes mecanismos. La inmunoterapia anti-CD 137 requiere la presencia de las células T CD8+ y las células natural killer. Lo más probable es que, a estas alturas, hayas perdido el interés para continuar leyendo esto. Así que, permítanme ir directamente al grano:

  • El Anti CD-137 NO es un candidato efectivo cuando se usa por sí solo en el tratamiento del mieloma reincidente/refractario;
  • Pero, es un fármaco efectivo cuando se usa en terapia de consolidación después de que la carga de la enfermedad se haya reducido, ya sea por la administración de ciclofosfamida o melfalan. Actualmente se están probando dos productos anti-CD 137 en humanos: urelumab (BMS-663513) y utomilumab (PF-05082566). Los autores comentan:

Aún deben definirse las dosis de toxicidad aceptables para el urelumab, ya que este mAb  ha causado daño hepático severo a dosis altas (16). Por el contrario, solo se observaron toxicidades leves con utomilumab (1718). … Por lo tanto, los mAbs anti-CD137 son prometedores para el tratamiento de una amplia gama de tumores malignos, incluido el MM, para los cuales el urelumab ahora se está evaluando en combinación con elotuzumab (NCT02252263).”

La importancia de la investigación mencionada en el artículo es que no sólo ha desentrañado el mecanismo de acción de esta clase de compuestos anti-mieloma, sino que también ha precisado cuándo exactamente se tendrán los mejores resultados para el paciente. Es esta comprensión adicional es importante que se conozca cuando se habla del término “medicina de precisión”.

Patient Power: ¿Están los expertos en mieloma redefiniendo lo que significa “alto riesgo” en pacientes adultos mayores?

Por Erika Johnson

La Dra. Tanya Wildes, experta en mieloma de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, tuvo una participación en la reciente conferencia de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) en Chicago y su intervención se enfocó en cómo abordar una nueva definición de “alto riesgo” para pacientes adultos mayores con mieloma múltiple.

Tradicionalmente, el riesgo estándar y el riesgo más alto se definen por algunos factores, incluido el Sistema Internacional de Estadificación (ISS, por sus siglas en inglés), las anomalías cromosómicas y la combinación de estos dos factores con el nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) o con técnicas tecnologías más recientes como las expresiones genéticas.

Por lo general, la definición de mieloma múltiple de alto riesgo se basa en los hallazgos clínicos de la enfermedad.

Sin embargo, la Dra. Charlotte Pawlyn (Reino Unido) ha investigado el tema y llegado a la conclusión de que, al observar los datos a lo largo de la vida de los pacientes, el impacto relativo o la importancia de las anomalías cromosómicas tiende a disminuir, mientras que los factores “basados en el paciente” tienden a aumentar con la edad.

¿Cuáles son estos factores “basados en el paciente”? Dentro de este grupo se podrían incluir condiciones como la diabetes, fallos en la función renal, problemas cardíacos o niveles de actividad física. Estos factores podrían estar relacionados con el mieloma, pero también podrían atribuirse a las comorbilidades de la vejez (otras afecciones crónicas independientes).

Por tal motivo, la Dra. Wildes confrontó a la audiencia de la ASCO y a todos nosotros con lo siguiente: hay que considerar replantear los factores que definen la enfermedad de alto riesgo, para abarcar no sólo los factores específicos de la enfermedad, sino también caracterizar las vulnerabilidades asociadas al envejecimiento, las cuales están presentes en las personas mayores que son pacientes con mieloma.

Así que se podría plantear la siguiente interrogante, ¿el paciente es realmente de alto riesgo o solo necesita ayuda para lidiar con otros aspectos de su salud para que pueda vivir durante más tiempo?

Puede ver el video completo aquí.

Nuevo estudio ayuda a los investigadores a determinar qué pacientes con MGUS pueden llegar a desarrollar mieloma múltiple

Por Erika Johnson

Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) publicaron los resultados de un estudio en los que se refleja que las personas con riesgo bajo o intermedio de gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) pueden evolucionar a MGUS de alto riesgo y progresivamente a mieloma múltiple dentro una periodo ventana de cinco años. Esta investigación respalda clínicamente las recomendaciones de realizar análisis de sangre anuales para todas las personas diagnosticadas con MGUS, junto con reevaluaciones del estado de riesgo clínico de un paciente.

El equipo de investigación planteó la hipótesis de que los cambios en los marcadores inmunes del suero a lo largo del tiempo predecían la progresión de MGUS a mieloma múltiple. Diseñaron el primer estudio prospectivo con muestras de sangre en serie para investigar los marcadores inmunes en sangre asociados con la progresión de MGUS a mieloma múltiple. Actualmente, según los estudios retrospectivos existentes, el riesgo de mieloma múltiple se determina cuando se diagnostica MGUS. Este estudio muestra que el riesgo puede evolucionar y la enfermedad de bajo riesgo puede progresar a una de riesgo alto y posteriormente a mieloma múltiple.

A través de una colaboración con el Instituto Nacional del Cancer y su estudio de detección de cáncer de próstata, pulmón, colorrectal y ovario (NCI-PLCO), el estudio prospectivo logró reunir a 77.469 personas, entre 55 y 74 años de edad, que no tenían cáncer al momento de la inscripción. Mediante la recolección de suero, los investigadores identificaron a todos los sujetos que desarrollaron mieloma y de los cuales se habían almacenado muestras anteriores. Estudiaron los cambios en los marcadores inmunes del suero año tras año. Los participantes del estudio donaron muestras de sangre anualmente durante 19 años (de 1992 a 2011). Todas las muestras fueron almacenadas en el Instituto Nacional del Cáncer. Los investigadores obtuvieron todas las muestras de suero disponibles, almacenadas en serie, para todos estos individuos (3.266 muestras en total) y realizaron un análisis transversal y longitudinal de los marcadores de suero en relación con la progresión. Los investigadores también examinaron a más de 6.000 personas sin mieloma para definir los casos de MGUS.

Los investigadores determinaron que las categorías de riesgo clínico pueden cambiar con el tiempo antes del diagnóstico de mieloma múltiple. Las personas con MGUS de riesgo bajo/intermedio pueden llegar a tener MGUS de alto riesgo y progresar a mieloma múltiple en cinco años. Se encontró el mismo resultado en MGUS de cadena ligera (caracterizada por ausencia de proteína M). Estos resultados respaldan la necesidad de análisis de sangre anuales y la evaluación de riesgos para todas las personas con MGUS o MGUS de cadena ligera. El co-director del estudio Dr. C. Ola Landgren comentó:

“Este estudio basado en muestras recolectadas prospectivamente, nos ayuda a comprender mejor los hallazgos de los estudios retrospectivos previos. El riesgo anual de progresión de MGUS a mieloma múltiple previamente reportado era de 0.5% a 1%  y reflejaba el riesgo promedio entre todos los casos de MGUS, pero no era aplicable a pacientes específicos. En el estudio actual, encontramos que el riesgo de progresión no es constante. Nuestros datos indican que las personas con MGUS de riesgo bajo o intermedio pueden progresar a MGUS de alto riesgo y posteriormente a mieloma múltiple dentro de un periodo ventana de cinco años. Este hallazgo tiene relevancia clínica directa y respalda la necesidad de realizar análisis de sangre anuales para todas las personas diagnosticadas con MGUS o MGUS de cadena ligera y, lo que es más importante, una reevaluación anual del estado de riesgo clínico de un paciente “.

La Iniciativa para la Investigación de Myeloma Crowd está financiando el trabajo del Dr. David Chung, del MSKCC, para crear una evaluación del estado del sistema inmune. Puede obtener más información y apoyar esa investigación aquí.

Del artículo original en Newswise.