Mayor riesgo de MGUS en familiares inmediatos con mieloma múltiple

Por: Jenny Ahlstrom

De acuerdo con un estudio reciente publicado en Leukemia, los familiares inmediatos de pacientes con mieloma múltiple tienen un riesgo significativamente mayor de padecer una enfermedad precursora del mieloma llamada gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés).

La Clínica Mayo de Rochester, con el trabajo financiado por el Dr. Robert Kyle, fue pionera en el estudio de las condiciones precursoras del mieloma. El Dr. Clay-Gilmour y sus colegas de la Clínica Mayo realizaron un estudio con el objetivo de determinar si el riesgo familiar de MGUS difiere según la edad del paciente con mieloma múltiple al momento del diagnóstico, el tipo de tumor o las características clínicas.

Un total de 430 pacientes de la Clínica Mayo con mieloma y 30 pacientes con mieloma latente fueron revisados ​​entre 2005-2015. Las muestras de sangre para la prueba de MGUS se obtuvieron de 1179 familiares de primer grado (que tenían que ser mayores de 40 años).


La mayoría de los pacientes en el estudio eran caucásicos (97%) y hombres (56%). La mayor parte de los familiares de primer grado eran mujeres (58.7%) y 62.8% eran hermanos.


De los 1179 familiares de primer grado, 75 de ellos tenían MGUS. Las tasas de MGUS fueron 2.4 veces mayores que las tasas normales de incidencia.

No hubo diferencias en las tasas de supervivencia entre los pacientes con un pariente de primer grado que tenían MGUS y los que no lo tenían después de un seguimiento de 15 años.

El riesgo para los miembros de la familia no fue estadísticamente significativo cuando se tuvo en cuenta la edad del paciente con mieloma en el momento del diagnóstico, el sexo, el tipo de mieloma o las trisomías.

El Dr. Vincent Rajkumar de la Clínica Mayo declaró:

“Aunque encontramos que el riesgo de MGUS es 2-3 veces mayor en los familiares de primer grado, es probable que el riesgo excesivo absoluto de mieloma múltiple en miembros de la familia sea bastante bajo. Hasta ahora, no podemos encontrar características específicas asociadas con un riesgo familiar. En este punto, ya que el riesgo es bajo y dado que no hay tratamiento para MGUS, no recomendamos el examen de rutina de los familiares de pacientes con mieloma. Sin embargo, si dos o más familiares cercanos se ven afectados por el mieloma, consideraría que debería hacerse un seguimiento de la proteína monoclonal en los familiares de primer grado “.

El uso de Venetoclax mejora los resultados de los pacientes con mieloma

Por Erika Johnson

De acuerdo con un estudio que se encuentra actualmente en desarrollo, la adición de venetoclax (Venclexta) a la terapia combinada de carfilzomib (Kyprolis) y dexametasona (Kd) dio como resultado una respuestas muy positiva en pacientes con mieloma recurrente y refractario.

“Venetoclax plus Kd ha demostrado una eficacia muy prometedora en los resultados preliminares”, dijo el investigador principal Luciano J. Costa, MD, PhD, profesor asociado de Medicina del Programa de Trasplante de Sangre y Médula y Terapia Celular, de la Universidad de Alabama en Birmingham. “Aunque las respuestas son extremadamente significativas en el t (11; 14), también vimos respuestas en pacientes con riesgo estándar que eran comparables con aquellos que poseen anormalidades citogenéticas de alto riesgo”.

Con los resultados mencionados, el Dr. Costa concluyó que con una dosis de tratamiento más alta se obtienen mejores resultados.

El Venetoclax es el único fármaco utilizado en ensayos clínicos que ha demostrado ser específicamente efectivo para pacientes con la translocación 11;14 (donde partes de los genes 11 y 14 han intercambiado lugares). Para estos pacientes, muchos especialistas en mieloma usan venetoclax además de otras terapias para el mieloma, ya sea que el paciente haya sido diagnosticado recientemente o tenga una recaída.

Un estudio de fase III está actualmente examinando la adición de venetoclax al tratamiento con  bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple, independientemente del estado de t (11;14). La finalización del estudio está prevista para septiembre de 2019.

Lea este artículopara obtener más información.

EHA: Actualización de INSIGHT sobre el mieloma múltiple

Por Jenny Ahlstrom

La Asociación Europea de Hematología (EHA, por sus siglas en inglés) está organizando su conferencia en Estocolmo, Suecia, que se llevará a cabo esta semana, así que manténgase atento a las actualizaciones en la página de Myeloma Crowd

Se estará presentando una actualización de Takeda Oncology de su estudio INSIGHT para comprender mejor cómo se administran los tratamientos del mieloma en la práctica clínica. No existe una terapia estándar en el tratamiento del mieloma múltiple recién diagnosticado o reincidente, por lo que el estudio tiene como fin comparar los datos de la vida real con los de ensayos clínicos controlados.

Los datos obtenidos de la vida real mostraron una menor duración de los tratamientos, así como también una menor supervivencia global y libre de progresión, lo que significa que los pacientes no reciben la terapia ideal para mantener el mieloma bajo control.

El estudio INSIGHT es el estudio de observación de mieloma más importante hasta la fecha. Su objetivo es comprender las características de los pacientes, el tratamiento, los resultados clínicos,  la relación entre el tratamiento y:

1) la efectividad 2) calidad de vida y 3) uso de los recursos de atención médica.

Más de 4.000 pacientes con mieloma se inscribirán en 15 países de Europa, los Estados Unidos, América Latina y Asia, y serán observados por más de 5 años.

Países

Para esta actualización, 1,000 pacientes se han inscrito en 13 países:

  • UE: 476 pacientes
  • UU .: 337 pacientes
  • Taiwán: 94 pacientes
  • América Latina: 93 pacientes

Origen étnico y Edad

  • 77% blanco/caucásico
  • 11% asiático
  • 8% negro/afroamericano

El promedio de edad para los pacientes recién diagnosticados fue de 63 años. El promedio de edad para los pacientes con recaídas/refractarios fue de 67 años.

Tratamientos

  • En general, el 60% de los pacientes fueron tratados en centros académicos (lo que no es sorprendente, ya que aquí es donde se estaba llevando a cabo el estudio INSIGHT).
  • 36% de pacientes con recaídas/refractarios habían recibido un trasplante de células madre como primera línea de tratamiento.
  • 45% de los pacientes con recaídas/refractarios habían recibido un trasplante de células madre en cualquier línea de tratamiento.
  • 85% fueron tratados fuera de los ensayos clínicos

Diagnóstico

  • 29% de los pacientes fueron diagnosticados inesperadamente durante los análisis de sangre/exámenes radiológicos.
  • 34% de los pacientes fueron diagnosticados debido a dolor de huesos
  • 13% de los pacientes fueron diagnosticados debido a debilidad/fatiga/anemia
  • 6% de los pacientes fueron diagnosticados debido a problemas renales

Recaída

  • En pacientes con recaídas o refractarios, el tiempo de recaída disminuyó con cada línea de tratamiento superior.
  • Tratamiento de primera línea – 23.4 meses para la recaída
  • Tratamiento de 2da línea – 16.6 meses para la recaída
  • Tratamiento de 3ra línea – 10.3 meses para la recaída

Tratamientos de Elección

  • El 31% de los pacientes recién diagnosticados y el 63% de los pacientes con recaídas / refractarios recibieron tratamiento continuo hasta presentar mejoría.
  • Las combinaciones de tripletes (52%) fueron de preferencia con respecto a las combinaciones dobles (24%)
  • Los tratamientos o combinaciones de fármacos más administrados incluyen:
  • Pacientes recién diagnosticados:
  • Velcade / Cytoxan / Dex (Europa y América Latina)
  • Velcade / Revlimid / Dex (Estados Unidos)
  • Thalidomide / Dex (Taiwán)

Pacientes con recaídas / refractarios:

  • Revlimid / Dex (Europa, EE. UU. Y Taiwán)
  • Velcade / Talidomida / Dex (América Latina)

La droga más utilizada en cualquier combinación fue bortezomib. La Lenalidomida fue la más  usada en la recaída.

Los autores concluyen diciendo que no existe un protocolo de tratamiento global para el mieloma múltiple recién diagnosticado o para el mieloma múltiple refractario o reincidente. Esto se debe principalmente a la gran disponibilidad de drogas y ensayos clínicos, y a las pautas de tratamiento en centros académicos versus las pautas en centros comunitarios.

 

Stand Up To Cancer adopta un nuevo enfoque para el mieloma múltiple basado en las condiciones precursoras

Publicado originalmente en Markets Insider.

Stand Up To Cancer anunció una nueva concesión de $10 millones para el “Dream Team” de Stand Up To Cancer, un equipo de trabajo enfocado en revolucionar el tratamiento del mieloma múltiple, un cáncer incurable de células plasmáticas, mediante la detección temprana de condiciones precursoras antes de que progresen y se establezca el mieloma en toda su expresión.

Este equipo de trabajo de SU2C para el Mieloma Múltiple estará dirigido por Irene Ghobrial, médico y profesora de medicina asociada en el Instituto de Cáncer Dana-Farber (DFCI, por sis siglás en inglés) en Boston y codirectora del Centro para la Prevención de la Progresión del Cáncer Hematológico en el DFCI, con Ivan M. Borrello, médico, profesor asociado de oncología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director de Cell Therapy y GMP Biologics Core en el Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center en Johns Hopkins, como co-líder.

“Le decimos a las personas con condiciones precursoras que ‘observaremos y esperaremos’ hasta que se conviertan en mieloma múltiple, con tumores múltiples que potencialmente pueden causar daño a los órganos”, dijo el Dr. Ghobrial. “Esto es como decirle a las personas con cáncer de mama o cáncer de colon que no vamos a hacer nada hasta que el cáncer haga metástasis en todo su cuerpo”.

“Queremos cambiar eso”, expresó.

El anuncio de este nuevo equipo de  SU2C para el Mieloma Múltiple se realizó en un evento especial durante la Reunión Anual 2018 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR, por sus siglas en inglés), socio científico de SU2C. Este equipo es el 23. ª anunciado por SU2C desde su inicio en 2008, y el primer equipo de  SU2C dedicado por completo a una neoplasia hematológica maligna.

El proyecto llevará lo que se cree que será la primera encuesta poblacional a gran escala en los Estados Unidos relacionada con las condiciones precursoras del mieloma múltiple, específicamente la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) o  el mieloma múltiple latente (SMM, por sus siglas en inglés). Se analizarán muestras de sangre de aproximadamente 50,000 personas, reclutadas principalmente a través de las redes sociales, para encontrar lo que se espera que sean alrededor de 3,000 participantes con condiciones precursoras, las cuales no causan síntomas y generalmente se detectan sólo cuando un médico ordena un análisis sanguíneo por alguna otra causa.

Debido a que no está claro cómo se puede determinar si una persona con MGUS o SMM desarrollará un mieloma múltiple establecido, el equipo de investigación hará un seguimiento a las condiciones precursoras y utilizará las muestras para descubrir biomarcadores que ayudarán a predecir quiénes son aquellas personas con alto riesgo de progresión. El equipo también trabajará para desarrollar tratamientos para el SMM de alto riesgo y para el mieloma múltiple.

Este “Dream Team” expande significativamente nuestro portafolio en Stand Up To Cancer”, declaró el presidente y CEO de SU2C, Sung Poblete, PhD, RN. “Estos esfuerzos representan los aspectos distintivos principales de la Intervención del Cáncer, ya que los científicos están tratando de diagnosticar la MGUS o SMM lo más temprano posible, y luego intervienen activamente para detener la progresión al mieloma múltiple”.

La población objetivo de esta encuesta incluye personas con familiares de primer grado que han tenido mieloma múltiple y afroamericanos, ya que los afroamericanos tienen tres veces más probabilidades que los caucásicos de desarrollar las afecciones precursoras y tienden a desarrollarlas a una edad más temprana.

Los sitios web permitirán a las personas que tienen las características especificadas suscribirse a la encuesta, dar su consentimiento y obtener un kit que sus médicos puedan usar para extraer muestras de sangre y enviarlas al equipo de investigación.

“El trabajo de este equipo promete cambiar significativamente la forma en que abordamos el mieloma múltiple”, dijo Phillip A. Sharp, PhD, profesor en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), premio Nobel y presidente del Comité Asesor Científico de SU2C. “Esta es la clase de investigación prospectiva que Stand Up To Cancer se complace en apoyar”.

Además de Ghobrial y Borrello, el Dream Team incluirá a:

  • Joseph R. Mikhael, MD, profesor asociado de medicina en la Clínica Mayo de Arizona;
  • Timothy Rebbeck, PhD, profesor de epidemiología, DFCI;
  • Jeremiah A. Johnson, PhD, profesor asociado de química, MIT;
  • Lorelei Ann Mucci, MPH, DSc, profesora asociada de epidemiología en Harvard T.H. Chan School of Public Health;
  • Gad Getz, PhD, director de análisis computacional del genoma del cáncer, Broad Institute, y
  • Viktor A. Adalsteinsson, PhD, líder del grupo, Blood Biopsy Team en el Broad Institute.

Sirviendo como defensoras de los pacientes, representando la voz de todos pacientes con mieloma múltiple, están Cheryl Boyce, directora ejecutiva emérita de la Comisión de Ohio sobre Minority Health, y Jenny Ahlstrom, presidenta y fundadora de Myeloma Crowd, una división de la Fundación Crowd Care. Ambas son pacientes con mieloma múltiple.

DATOS INFORMATIVOS SOBRE El PROYECTO DEL NUEVO EQUIPO DE SU2C PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de las células plasmáticas. Casi todos los pacientes diagnosticados con MM han tenido una de las dos condiciones precursoras llamadas gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) o el mieloma múltiple latente (SMM) antes de que su enfermedad haya causado daño a órganos tales como lesiones óseas, fracturas e insuficiencia renal. Sin embargo, en mayoría de los pacientes no son diagnosticadas estas afecciones precursoras porque no hay una prueba de rutina establecida para ellas.

La Gammapatía monoclonal de significado incierto es una condición muy común, que afecta al 3 por ciento de la población general de 50 años o más. El riesgo de padecerla aumenta con la edad. Es tres veces más frecuente en afroamericanos y se presenta a una edad más temprana en esta población. A diferencia de los costosos y controversiales estudios de cribado para otros tipos de cáncer, la MGUS puede detectarse mediante un simple análisis de sangre. Sin embargo, esto no ha sido parte del protocolo hasta la fecha.

El equipo de  SU2C para el Mieloma Múltiple tiene un objetivo simple: detectar aquella población que tiene un alto riesgo de desarrollar MGUS/SMM. Al identificarlos tempranamente, el equipo posiblemente pueda desarrollar terapias que prevengan el mieloma, logrando así que el mieloma sea un cáncer que se pueda prevenir mediante una detección e intervención temprana.

La hipótesis de esta propuesta es que la detección temprana de MGUS/SMM en una población de alto riesgo, junto con una buena comprensión de los factores moleculares e inmunológicos que conllevan a la progresión de la enfermedad, conducirá a estrategias efectivas que puedan detener su progresión  y mejorar la supervivencia.

El Equipo propone realizar un estudio de detección en individuos mayores de 45 años, que tienen un alto riesgo de padecer MGUS o SMM, como afroamericanos y personas que tienen un familiar de primer grado que ha sido diagnosticado con un trastorno de las células plasmáticas. Este estudio se llamará el estudio “PROMISE” (Promesa). Nos enfocaremos en estas poblaciones porque tienen entre dos a tres veces más probabilidades que otras de padecer estas condiciones precursoras.

El equipo espera evaluar a 50,000 personas y obtener 3,000 casos de MGUS/SMM para estudiar de forma intensiva y seguir su progresión en el tiempo como una cohorte. El “Dream Team” estudiará esta cohorte en un esfuerzo por definir las características biológicas que ayudarán a identificar qué pacientes se beneficiarán con determinados tipos de terapias. Estas características biológicas incluyen mutaciones heredadas, mutaciones adquiridas y factores inmunes. El equipo también identificará el estilo de vida y los factores demográficos que contribuyen a la progresión de la enfermedad, como la obesidad y la raza.

El Dream Team utilizará esta información para desarrollar nuevas terapias que puedan aplicarse para evitar el desarrollo del MM. Estos incluyen nuevas tecnologías de nano partículas para obtener mejores imágenes de la enfermedad temprana y el primer estudio de vacunas personalizadas de neoantígenos para la población de pacientes seleccionados.

Todos estos estudios en conjunto prometen cambiar el panorama del diagnóstico/detección del mieloma y la prevención e intervención temprana de esta enfermedad. Estos estudios no sólo conducirán a mejores marcadores moleculares que predigan la progresión, sino que también definen opciones terapéuticas que harán que el MM sea una enfermedad prevenible o posiblemente curable.

Acerca de Stand Up To Cancer

Stand Up To Cancer (SU2C) es un programa que se encarga de recaudar fondos para acelerar el ritmo de la investigación y obtener nuevas terapias lo más rápido posible para salvar las vidas de miles de pacientes. SU2C es una división de la Fundación Entertainment Industry (EIF), una organización caritativa 501(c)(3) que fue establecida en 2008 por líderes de la industria cinematográfica y de medios, que utilizan los recursos de dicha industria para involucrar al público en el apoyo de un nuevo modelo colaborativo de investigación sobre el cáncer, y para aumentar la concientización sobre la prevención de esta enfermedad y el progreso que se está logrando en la lucha contra el cáncer. Como socio científico de SU2C, la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) y un Comité Asesor Científico liderado por el Premio Nobel Phillip A. Sharp, PhD, dirigen el riguroso procedimiento de revisión para identificar las mejores propuestas de investigación que deben ser recomendadas para la financiación, así como también se encargan de supervisar la administración de las subvenciones, y proporcionar una evaluación experta del progreso de la investigación.

Los miembros actuales del Consejo de Fundadores y Asesores (CFA) de SU2C incluyen a Katie Couric, Sherry Lansing, Lisa Paulsen, Rusty Robertson, Sue Schwartz, Pamela Oas Williams, Ellen Ziffren y Kathleen Lobb. La fallecida Laura Ziskin y la difunta Noreen Fraser también son co-fundadoras. Sung Poblete, PhD, RN, se ha desempeñado como presidente y CEO de la SU2C desde 2011.

Para más información sobre Stand Up To Cancer, visite www.StandUpToCancer.org

Acerca de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer

Fundada en 1907, la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR por sus siglas en inglés) es la primera y más grande organización profesional dedicada a promover la investigación del cáncer y su misión de prevenir esta enfermedad. La plantilla de miembros de la AACR incluye 40,000 investigadores experimentales, traslacionales y clínicos; científicos de estudios poblacionales; otros profesionales de la salud; y defensores de pacientes provenientes de 120 países. La AACR reúne un espectro completo de conocimientos de la comunidad oncológica para acelerar el progreso en la prevención, biología, diagnóstico y tratamiento del cáncer, al convocar anualmente más de 30 conferencias y talleres educativos, el más grande de los cuales es la Reunión Anual de la AACR con más de 21,800 asistentes. Además, la AACR publica ocho prestigiosas revistas científicas revisadas por expertos y una revista para sobrevivientes del cáncer, pacientes y sus cuidadores. La AACR se encarga del financiamiento de investigaciones meritorias directamente y en cooperación con numerosas organizaciones contra el cáncer. Como socio científico de Stand Up To Cancer, la AACR ofrece una revisión por parte de expertos, la administración de subvenciones y supervisión científica de los proyectos del equipo,  así como el financiamiento de los científicos particulares que trabajan en la investigación del cáncer y que tienen el potencial de ofrecer beneficios a los paciente a corto plazo. La AACR se comunica activamente con los legisladores y otras autoridades sobre la importancia de la investigación sobre el cáncer y otras ciencias biomédica relacionada para salvar y ayudar a miles de personas afectadas a por esta enfermedad. Para obtener más información sobre la AACR, visite su página web www.AACR.org.

40 genes que pueden alterarse en etapas tempranas del mieloma múltiple

Por Paul Kleutghen

El número más reciente de la revista Leukemia muestra un resumen de los resultados de un estudio realizado por investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres. El equipo de investigación recopiló y examinó los datos de secuencia del genoma completo de 765 pacientes con mieloma múltiple. Los autores comienzan el artículo con una declaración contundente:

“El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna, que se caracteriza clínica y biológicamente por la infiltración de células plasmáticas clonales en la médula ósea. A pesar de los avances recientes en su tratamiento, el MM permanece esencialmente como una neoplasia maligna incurable con recaída, caracterizada por perfiles de mutación progresivamente resistentes. Las células del mieloma se caracterizan por poseer aberraciones cromosómicas recurrentes, algunas de las cuales se asocian con un mal pronóstico, especialmente t (4; 14), t (14; 16), 44 t (14; 20), deleción 17p y la inclusión de 1q. Sin embargo, hasta el momento, los mecanismos moleculares responsables del inicio y la progresión heterogénea del MM siguen siendo en gran parte desconocidos. La identificación de las mutaciones somáticas conductoras, a diferencia de las mutaciones pasajeras, es fundamental para comprender la oncogénesis del MM y su respuesta al tratamiento”.

Al ser pacientes con mieloma ya sabemos muy bien que el mieloma múltiple es difícil de tratar y que los perfiles genéticos no sólo pueden afectar los resultados del tratamiento, sino que además estos no permanecen constantes a medida que avanza la enfermedad, haciendo que el tratamiento también sea un objetivo cambiante. El equipo británico ha logrado un avance importante en la identificación de más mutaciones genéticas que conllevan al desarrollo y progresión de la enfermedad. El trabajo que llevaron a cabo sólo puede describirse como masivo. Dentro de los datos de la Secuenciación del Genoma Completo (WGS) de los pacientes con mieloma, identificaron 71,573 mutaciones en los tumores. Estas mutaciones se redujeron aún más en etapas múltiples para la identificación de 40 ‘genes controladores’, incluidos 11 nuevos candidatos. Estas vías genéticas pueden convertirse en objetivos terapéuticos futuros.

El profesor Houlston, el autor principal del estudio, concluyó lo siguiente:

“Necesitamos tratamientos más específicos y benignos para el mieloma que se adapten al tipo de cáncer de cada persona. Una investigación genética exhaustiva como esta, nos ayuda a hacer esto posible. Nuestros hallazgos ahora deberían abrir nuevas vías para descubrir tratamientos dirigidos a los genes que conducen al desarrollo del mieloma”.

Me gustaría señalar que este importante trabajo se completó con el subsidio de Myeloma UK, Bloodwise y Cancer Research UK y el apoyo de las iniciativas de medicina personalizada de la Fundación de Investigación del Mieloma Múltiple. Esto como un recordatorio para todos nosotros de que las donaciones a nuestros grupos de defensa, incluido Myeloma Crowd y sus propuestas de investigación, harán la diferencia para todos nosotros. Avanzar en la ciencia y comprender a fondo el mieloma es primordial.

Mutaciones genéticas familiares relacionadas con el riesgo de mieloma múltiple

Por: Jenny Ahlstrom

El mieloma múltiple nunca antes había sido considerado una enfermedad “hereditaria”. Sin embargo, los investigadores especializados en mieloma de la Universidad de Utah y varios otros, descubrieron que dos regiones genéticas hereditarias podrían contribuir al desarrollo del mieloma múltiple. Los hallazgos fueron publicados recientemente en un artículo en PLOS Genetics.

Rastrear el ADN del historial familiar puede ayudar a los genetistas a hacer seguimiento de una enfermedad a través de las diferentes ramas de un árbol genealógico, con el fin de detectar mutaciones causantes de la misma. Este proceso resulta sencillo en enfermedades que son causadas por la mutación de un solo gen, pero para enfermedades complejas que involucran múltiples genes, el método no ha sido tan efectivo.

En el estudio, los investigadores desarrollaron un nuevo método llamado método del Segmento Genómico Compartido (SGS, por su sigla en inglés) para analizar las genealogías de alto riesgo (familias extensas y multigeneracionales con mayor número de miembros afectados de lo que se esperaría por casualidad) e identificar regiones compartidas del genoma en donde es probable que se encuentren los genes causantes de enfermedades. Aplicaron el método utilizando las genealogías de 11 familias de Utah en riesgo de mieloma múltiple, y 1063 pacientes con mieloma o gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por su sigla en inglés). Utah tiene algunas de las colecciones de ADN familiar más grandes del mundo, principalmente  gracias a servicios como Ancestry.com y el proyecto Utah Genome project..

El análisis reveló dos regiones que pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad: una involucrada en la regulación de la reparación del ADN, y la otra, un gen clave involucrado en el empaquetamiento del ADN dentro del núcleo de la célula.

La secuenciación del exoma en la región 6a16 mostró un gen mutado llamado USP45, conocido por intervenir en la reparación del ADN. Además, se encontró un segmento en 1p36.11 en dos de las familias de Utah con cambios en el código genético en ARID1A, un gen clave para el complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF, un grupo de proteínas que remodelan la forma en que se empaqueta el ADN.

Los hallazgos de este nuevo estudio sobre el mieloma demuestran que las genealogías de alto riesgo, un diseño clásico para enfermedades más simples, con el análisis apropiado también pueden tener éxito para localizar genes que contribuyen a enfermedades complejas. Esta nueva estrategia puede ser útil para reducir las causas genéticas que subyacen en otras enfermedades comunes pero más complejas, como la obesidad, la diabetes y el Alzheimer.

 

El autor del estudio Nicola Camp dice:

“Estamos muy entusiasmados con este nuevo método. Sin duda alguna, las extensas genealogías de Utah representan una gran ventaja, renovando el diseño familiar para enfermedades complejas. Como lo hicimos en este estudio, las regiones claves pueden ser investigadas a fondo en familias más pequeñas para encontrar genes y mutaciones específicas. El método puede usarse en cualquier enfermedad compleja. Ya estamos buscando genealogías de alto riesgo en varias enfermedades, incluidas otros tipos de cáncer, trastornos psiquiátricos, defectos congénitos y fenotipos de nacimientos pretérmino, en los que se han encontrado varias regiones claves en todo el genoma. Estamos muy emocionados con el potencial de este estudio”.

 

 

La deficiencia de vitamina D antes del trasplante puede aumentar el riesgo de recaída del mieloma

Por: Jenny Ahlstrom

Detectar un déficit de vitamina D antes de un trasplante de células madre alogénico (donante) podría significar un mayor riesgo de recaída entre los pacientes con mieloma, según un artículo reciente publicado en la Journal of Clinical Oncology.

“La deficiencia de vitamina D es frecuente entre los pacientes con cáncer y se ha asociado con un mal pronóstico en varias neoplasias sólidas, así como en las hematológicas”, Thomas Luft, MD, PhD, médico principal y profesor asociado de medicina interna en el Hospital Universitario de Heidelberg en Alemania. y sus colegas escribiero: “A pesar de que varios estudios más pequeños sugieren que es probable que niveles insuficientes de vitamina D perjudiquen a los pacientes sometidos a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés), los datos sobre la relevancia pronóstica del los niveles de vitamina D pretrasplante y su impacto en los parámetros de resultado clínico son escasos”.

Los investigadores estudiaron los niveles de la vitamina D pretrasplante en relación con la supervivencia general en 492 pacientes que se sometieron a un alotransplante entre 2002 y 2013. De este grupo, 396 pacientes tenían deficiencia de vitamina D.

El 47% de los pacientes con deficiencia de vitamina D tenía un trastorno sanguíneo (leucemia, linfoma y mieloma).

Los pacientes con deficiencia de vitamina D tenían peor supervivencia general y mayor riesgo de recaída. Este riesgo de recaída aumentó para aquellos con enfermedades mieloides pero no para aquellos con enfermedades linfáticas.

Los investigadores observaron que la deficiencia de vitamina D podría ser un marcador sustituto de una deficiencia más general de micronutrientes que refleja el estado general de salud.

“Nuestro estudio sugiere que la deficiencia de vitamina D podría afectar el control de la enfermedad después de un [HSCT alogénico], en particular, [entre] los pacientes con aloinjerto para tumores malignos mieloides”, escribieron Luft y sus colegas. “Sin embargo, la interrogante de si la mejora de los niveles de la vitamina D antes del [HSCT alogénico] tiene un impacto en el resultado sólo se puede responder mediante ensayos clínicos”. – Chuck Gormley

Se desconoce si el mismo tema se ha estudiado para pacientes con cáncer de la sangre y con trasplante autólogo.

La Flora Intestinal puede incrementar el efecto de la terapia contra el cáncer

Por: Jenny Ahlstrom

Investigadores de todo el mundo están estudiando nuevas inmunoterapias contra el cáncer y su relación con la microbiota, el conjunto de bacterias y otros organismos que viven dentro de cada cuerpo humano. Investigadores franceses y estadounidenses afirman que la flora intestinal puede ayudar a reducir los tumores en pacientes con cáncer que reciben una inmunoterapia llamada PD-1:

Según un artículo publicado en Science, los inhibidores de los puntos de control han tenido un éxito notable en los tumores sólidos, pero sólo el 25% de los pacientes responden a los bloqueadores de PD-1. En el 2015, un equipo de investigadores franceses, dirigido por el inmunólogo Laurence Zitvogel del Gustave Roussy Cancer Campus en Villejuif, Francia, informó que al cambiar la microbiota intestinal de un ratón se generaba una mejor respuesta tumoral al tratamiento con un inhibidor de puntos de control. Un segundo grupo repotó que diferentes microorganismos intestinales explicaron por qué los ratones de dos proveedores diferentes respondieron de maneras distintas a los bloqueadores de PD-1. De acuerdo con el artículo:

En una de las nuevas publicaciones, el grupo de Zitvogel examinó datos de 249 pacientes con cáncer de pulmón, riñón y vejiga, 69 de los cuales tomaron antibióticos por causas de rutina, como trabajos dentales o una infección del tracto urinario antes o poco después de comenzar un medicamento anti PD-1. Los resultados fueron sorprendentes: los pacientes con antibióticos, que alteran la microbiota intestinal, recayeron más rápido y tuvieron sobrevida más corta. El equipo de Zitvogel luego investigó las diferencias en las bacterias intestinales de pacientes que respondieron o no respondieron bien al tratamiento. En los que tuvieron una buena respuesta, encontraron una bacteria llamada Akkermansia muciniphila, una especie asociada con el revestimiento mucoso del intestino que puede proteger contra la obesidad y la diabetes. Cuando los ratones libres de gérmenes y sin bacterias intestinales recibieron trasplantes fecales de los que sí respondieron, tuvieron una mejor respuesta a los bloqueadores de PD-1 que los ratones que recibieron heces de los que no respondieron. Y los ratones que no tuvieron buena respuesta podrían llegar a responder al alimentarlos con A. muciniphila.

La flora intestinal también es importante en los pacientes con melanoma que reciben bloqueadores de PD-1, un equipo dirigido por Jennifer Wargo del MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, reporta en el otro estudio: los que resondieron al tratamiento tenían una microbiota más diversa y más bacterias específicas. Su grupo también descubrió que administrar trasplantes fecales de ratones a pacientes que respondieron o no a los medicamentos produjo resultados similares en los animales.

Los microorganismos beneficiosos en el estudio de Wargo fueron diferentes de los de Francia, principalmente se encontraron Faecalibacterium y Clostridiales. Una razón podría ser que nuestra flora bacteriana varían según la geografía y la dieta, dice el biólogo molecular Scott Bultman de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. “Hay una cierta cantidad de superposición” entre las especies identificadas por los dos equipos, agrega.

Los pacientes que respondieron positivamente en los estudios anteriormente descritos tenían una microbiota más rica y diversa que aquellos que no lo hicieron. Diferentes tipos de bacterias también marcaron la diferencia.

Los altos niveles de Faecalibacterium y Clostridiales parecieron ser beneficiosos, mientras que las especies de Bacteroidales arrojaron resultados negativos en el estudio.

Una flora intestinal saludable pueden ayudar a cebar las células T para combatir las células cancerosas. El equipo de Zitovogel descubrió que una señal de una citocina llamada IL12 que se libera en respuesta a A. munciniphilia incrementó el reclutamiento de linfocitos CCR9+ CXCR3+ T CD4+ en los lechos tumorales. “Son guiados por los microorganismos beneficiosos que has incluido a tu flora”, dice Wargo.
El grupo francés estima que evitar los antibióticos mientras se está bajo tratamiento con bloqueadores de PD-1 podría aumentar la respuesta de los pacientes en un 25-40%.

Según la Universidad de Washington, los humanos somos en su mayoría microbios, más de 100 billones de ellos. Los microbios superan en número a nuestras células humanas de diez a uno. La mayoría vive en nuestro intestino, particularmente en el intestino grueso. La micribiota es el material genético de todos los microbios (bacterias, hongos, protozoos y virus) que viven sobre y dentro del cuerpo humano. El número de genes de todos los microbios en la microbiota de una persona es 200 veces el número de genes en el genoma humano. La microbiota puede pesar tanto como cinco libras. Las bacterias de nuestra flora ayudan a digerir nuestros alimentos, a regular nuestro sistema inmunológico, a proteger contra otras bacterias que causan enfermedades y a producir vitaminas, incluidas las B como B12, tiamina y riboflavina, y la vitamina K, que es necesaria para la coagulación sanguínea. La microbiota no se reconoció ampliamente hasta finales de la década de 1990.

Los expertos afirman que el descubrimiento tiene grandes implicaciones en la inmunoterapia contra el cáncer. La Dra. Jennifer Wargo, de Texas, dijo: “La microbiota es un cambio en el juego, no sólo para el cáncer sino para la salud en general, definitivamente va a ser una herramienta muy importante”.
Se necesita mayor investigación para determinar si la respuesta al tratamiento podría mejorar en presencia de bacterias intestinales beneficiosas para otras inmunoterapias como vacunas, tratamientos con células T CAR o anticuerpos monoclonales, pero actualmente representa un área de estudio fascinante para los investigadores sobre el cáncer.

La Enfermedad Mínima Residual Negativa se convierte en el nuevo objetivo final del tratamiento del mieloma.

POR JENNY AHLSTROM

En un reciente artículo de la ASCO de los especialistas franceses en mieloma Jean-Luc Harousseau y Herve Avet-Loisea y colaboradores, la enfermedad mínima residual parece convertirse en el nuevo parámetro para medir la eficacia del tratamiento en los pacientes.

Actualmente en el mieloma múltiple, la remisión completa (RC) se define por una inmunofijación negativa y menos de 5% de células plasmáticas en la médula ósea. La remisión completa estricta (RCS) es una forma aún más profunda de remisión, con la adición de la evaluación de las cadenas ligeras libres en suero y el estudio inmunohistoquímico de la médula ósea.

Inicialmente, el impacto pronóstico del logro de la RC fue un tema de debate. La relación estadística entre el logro de la RC y un mejor resultado se observó principalmente en pacientes tratados con la terapia de dosis alta (HDT, por sus siglas en inglés) y el trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) debido a que tanto la RC como la RC estricta se alcanzaron con más frecuencia en estos pacientes que en los tratados con quimioterapia convencional. Sin embargo, con la introducción de nuevos agentes, la frecuencia de la RC aumentó, y fue posible mostrar el impacto pronóstico del logro de la RC también en pacientes tratados con abordajes no intensivos. Recientemente, las combinaciones de nuevos fármacos con o sin HDT/ASCT,  las terapias de consolidación y de mantenimiento prolongadas no sólo aumentaron la proporción de pacientes que alcanzaron la RC, sino que también incrementó la intensidad de la respuesta.

Pero la mayoría de los pacientes, incluso aquellos en remisión completa, a la larga volverán a recaer, por lo que son necesarios métodos más novedosos y más sensibles. Como la mayoría de los pacientes en RC en última instancia experimentan una recaída, fue necesario introducir métodos más sensibles para detectar y cuantificar la enfermedad mínima residual (EMR) y así obtener una mejor correlación pronostica.

Un grupo español fue pionero en una versión de citometría de flujo de la prueba de EMR y ha demostrado de manera consistente que la EMR negativa se asoció con una mejor respuesta y fue superior a la remisión completa en la predicción de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global, especialmente en el contexto de un trasplante. La tecnología ha evolucionado desde un método de cuatro colores hasta uno de incluso diez colores, llamado citometría de flujo de nueva generación (NGF, por sus siglas en inglés). Otros tipos de pruebas de EMR como la tecnología de secuenciación de ADN se están desarrollando. Al mismo tiempo, se ha propuesto una prueba de secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) como otra forma de evaluar la respuesta.

En el estudio más importante publicado hasta la fecha, un total de 609 pacientes fueron incluidos en tres ensayos clínicos separados: dos para los pacientes elegibles para trasplante, uno para los ancianos no elegibles para trasplante. Con un seguimiento de casi 6 años, se confirmó que la EMR negativa se asoció a una supervivencia libre de progresión así como a una supervivencia global más prolongada.

Es importante destacar que el impacto pronóstico de la EMR negativa se observó tanto en los pacientes de edad avanzada elegibles para trasplante como en los pacientes de edad avanzada no elegibles para trasplante, lo que significa que el impacto de la EMR negativa está presente independientemente del tratamiento aplicado. De igual forma, aunque el logro de una remisión completa no tuvo efecto entre los pacientes con citogenética de alto riesgo, los pacientes con EMR negativa con citogenética de alto riesgo mostraron tanto una supervivencia libre de progresión como una supervivencia global significativamente más prolongadas que los pacientes que resultaron positivos para EMR.

Las nuevas pruebas para la EMR también pueden ayudar a determinar el pronóstico de algunas de las estrategias de tratamiento más recientes. Por ejemplo, cuando el anticuerpo anti-CD38 daratumumab se combinó con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib y dexametasona, la probabilidad de lograr EMR negativa fue de tres a cinco veces mayor que con las combinaciones dobles y se asoció de nuevo con una supervivencia libre de progresión mucho más prolongada. Cabe resaltar que, en pacientes con citogenética de alto riesgo, la EMR negativa se observó sólo en pacientes tratados con daratumumab.

Los autores opinan que la EMR negativa debe incluirse dentro de los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento para permitir que la notificación de los resultados sea uniforme bien se obtengan dentro o fuera de los ensayos clínicos, esto con tres objetivos prácticos:

  1. Comparar las estrategias terapéuticas del mieloma. Por ejemplo, en un ensayo francés de 2009 que comparó nuevos fármacos más trasplante temprano vs nuevos fármacos con trasplante tardío, el impacto de la evaluación de la EMR fue el mismo en ambos grupos, pero más pacientes obtuvieron una EMR negativa en el grupo del trasplante temprano (79% vs 60%)
  2. Evaluar nuevos tratamientos con mayor rapidez. Normalmente, los nuevos fármacos se prueban primero en pacientes refractarios/en recaída. Pero si se pudiera lograr la aprobación temprana para los tratamientos que alcanzan altos niveles de negatividad de EMR, esto evitaría múltiples recaídas en los pacientes con mieloma. Podría utilizarse como un parámetro final para regular la aprobación de fármacos.
  3. Orientar las decisiones sobre el tratamiento. Hoy en día es extremadamente difícil determinar qué combinaciones de terapias utilizar y en qué momento aplicarlas para obtener los mejores resultados posibles. Los resultados de EMR negativa podrían añadirse a los criterios de evaluación tales como el costo, efectos secundarios y otros, para ayudar a valorar los resultados y los aspectos relacionados con la calidad de vida de los médicos y de los pacientes. También podría ayudar a determinar la duración de la terapia. Si la negatividad de EMR se alcanza precozmente, entonces podría ser más apropiado un período de tratamiento más corto.

Los autores señalan que persisten las siguientes interrogantes:

1) ¿Cuál es el nivel óptimo de detección de la EMR y, como consecuencia, cuál es el mejor método?

2) ¿Cuál es la viabilidad y la reproducibilidad de estos métodos? ¿Es posible lograr una amplia adopción de una prueba estandarizada?

3) Hoy en día las pruebas de EMR se realizan mediante biopsia de médula ósea y se deben realizar evaluaciones de EMR en varios puntos temporales del tratamiento. ¿Las nuevas pruebas de “biopsia líquida” pueden llegar a ser importantes en el estudio del mieloma?

4) Debido a que el mieloma se comporta de manera tan diferente en cada paciente, la evaluación de EMR puede estar sesgada, con un riesgo teórico de falsos negativos. Tampoco puede detectar la enfermedad fuera de la médula ósea. Las resonancias magnéticas pueden ser más convenientes en los pacientes con enfermedad extramedular.

5) ¿La EMR positiva debería determinar qué pacientes deben ser tratados y, en caso afirmativo, el cómo hacerlo? ¿Y cómo debería utilizarse la cantidad ideal y la secuencia de las pruebas EMR para cada estrategia o combinación terapéutica en el mieloma?

En conclusión, la EMR negativa es un poderoso indicador de supervivencia libre de progresión y supervivencia global más prolongadas. Ya se ha incorporado en los criterios de evaluación de la remisión y se está convirtiendo en un nuevo objetivo para el tratamiento del mieloma, así como de otras neoplasias malignas hematológicas. Se deben hacer esfuerzos para incluir el NGF o NGS en ensayos futuros para definir mejor su buen uso antes de extender estos métodos a la práctica diaria.

 

Traducido por Andreina Echeverria