Mutaciones genéticas familiares relacionadas con el riesgo de mieloma múltiple

Por: Jenny Ahlstrom

El mieloma múltiple nunca antes había sido considerado una enfermedad “hereditaria”. Sin embargo, los investigadores especializados en mieloma de la Universidad de Utah y varios otros, descubrieron que dos regiones genéticas hereditarias podrían contribuir al desarrollo del mieloma múltiple. Los hallazgos fueron publicados recientemente en un artículo en PLOS Genetics.

Rastrear el ADN del historial familiar puede ayudar a los genetistas a hacer seguimiento de una enfermedad a través de las diferentes ramas de un árbol genealógico, con el fin de detectar mutaciones causantes de la misma. Este proceso resulta sencillo en enfermedades que son causadas por la mutación de un solo gen, pero para enfermedades complejas que involucran múltiples genes, el método no ha sido tan efectivo.

En el estudio, los investigadores desarrollaron un nuevo método llamado método del Segmento Genómico Compartido (SGS, por su sigla en inglés) para analizar las genealogías de alto riesgo (familias extensas y multigeneracionales con mayor número de miembros afectados de lo que se esperaría por casualidad) e identificar regiones compartidas del genoma en donde es probable que se encuentren los genes causantes de enfermedades. Aplicaron el método utilizando las genealogías de 11 familias de Utah en riesgo de mieloma múltiple, y 1063 pacientes con mieloma o gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por su sigla en inglés). Utah tiene algunas de las colecciones de ADN familiar más grandes del mundo, principalmente  gracias a servicios como Ancestry.com y el proyecto Utah Genome project..

El análisis reveló dos regiones que pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad: una involucrada en la regulación de la reparación del ADN, y la otra, un gen clave involucrado en el empaquetamiento del ADN dentro del núcleo de la célula.

La secuenciación del exoma en la región 6a16 mostró un gen mutado llamado USP45, conocido por intervenir en la reparación del ADN. Además, se encontró un segmento en 1p36.11 en dos de las familias de Utah con cambios en el código genético en ARID1A, un gen clave para el complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF, un grupo de proteínas que remodelan la forma en que se empaqueta el ADN.

Los hallazgos de este nuevo estudio sobre el mieloma demuestran que las genealogías de alto riesgo, un diseño clásico para enfermedades más simples, con el análisis apropiado también pueden tener éxito para localizar genes que contribuyen a enfermedades complejas. Esta nueva estrategia puede ser útil para reducir las causas genéticas que subyacen en otras enfermedades comunes pero más complejas, como la obesidad, la diabetes y el Alzheimer.

 

El autor del estudio Nicola Camp dice:

“Estamos muy entusiasmados con este nuevo método. Sin duda alguna, las extensas genealogías de Utah representan una gran ventaja, renovando el diseño familiar para enfermedades complejas. Como lo hicimos en este estudio, las regiones claves pueden ser investigadas a fondo en familias más pequeñas para encontrar genes y mutaciones específicas. El método puede usarse en cualquier enfermedad compleja. Ya estamos buscando genealogías de alto riesgo en varias enfermedades, incluidas otros tipos de cáncer, trastornos psiquiátricos, defectos congénitos y fenotipos de nacimientos pretérmino, en los que se han encontrado varias regiones claves en todo el genoma. Estamos muy emocionados con el potencial de este estudio”.

 

 

La deficiencia de vitamina D antes del trasplante puede aumentar el riesgo de recaída del mieloma

Por: Jenny Ahlstrom

Detectar un déficit de vitamina D antes de un trasplante de células madre alogénico (donante) podría significar un mayor riesgo de recaída entre los pacientes con mieloma, según un artículo reciente publicado en la Journal of Clinical Oncology.

“La deficiencia de vitamina D es frecuente entre los pacientes con cáncer y se ha asociado con un mal pronóstico en varias neoplasias sólidas, así como en las hematológicas”, Thomas Luft, MD, PhD, médico principal y profesor asociado de medicina interna en el Hospital Universitario de Heidelberg en Alemania. y sus colegas escribiero: “A pesar de que varios estudios más pequeños sugieren que es probable que niveles insuficientes de vitamina D perjudiquen a los pacientes sometidos a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés), los datos sobre la relevancia pronóstica del los niveles de vitamina D pretrasplante y su impacto en los parámetros de resultado clínico son escasos”.

Los investigadores estudiaron los niveles de la vitamina D pretrasplante en relación con la supervivencia general en 492 pacientes que se sometieron a un alotransplante entre 2002 y 2013. De este grupo, 396 pacientes tenían deficiencia de vitamina D.

El 47% de los pacientes con deficiencia de vitamina D tenía un trastorno sanguíneo (leucemia, linfoma y mieloma).

Los pacientes con deficiencia de vitamina D tenían peor supervivencia general y mayor riesgo de recaída. Este riesgo de recaída aumentó para aquellos con enfermedades mieloides pero no para aquellos con enfermedades linfáticas.

Los investigadores observaron que la deficiencia de vitamina D podría ser un marcador sustituto de una deficiencia más general de micronutrientes que refleja el estado general de salud.

“Nuestro estudio sugiere que la deficiencia de vitamina D podría afectar el control de la enfermedad después de un [HSCT alogénico], en particular, [entre] los pacientes con aloinjerto para tumores malignos mieloides”, escribieron Luft y sus colegas. “Sin embargo, la interrogante de si la mejora de los niveles de la vitamina D antes del [HSCT alogénico] tiene un impacto en el resultado sólo se puede responder mediante ensayos clínicos”. – Chuck Gormley

Se desconoce si el mismo tema se ha estudiado para pacientes con cáncer de la sangre y con trasplante autólogo.

La Flora Intestinal puede incrementar el efecto de la terapia contra el cáncer

Por: Jenny Ahlstrom

Investigadores de todo el mundo están estudiando nuevas inmunoterapias contra el cáncer y su relación con la microbiota, el conjunto de bacterias y otros organismos que viven dentro de cada cuerpo humano. Investigadores franceses y estadounidenses afirman que la flora intestinal puede ayudar a reducir los tumores en pacientes con cáncer que reciben una inmunoterapia llamada PD-1:

Según un artículo publicado en Science, los inhibidores de los puntos de control han tenido un éxito notable en los tumores sólidos, pero sólo el 25% de los pacientes responden a los bloqueadores de PD-1. En el 2015, un equipo de investigadores franceses, dirigido por el inmunólogo Laurence Zitvogel del Gustave Roussy Cancer Campus en Villejuif, Francia, informó que al cambiar la microbiota intestinal de un ratón se generaba una mejor respuesta tumoral al tratamiento con un inhibidor de puntos de control. Un segundo grupo repotó que diferentes microorganismos intestinales explicaron por qué los ratones de dos proveedores diferentes respondieron de maneras distintas a los bloqueadores de PD-1. De acuerdo con el artículo:

En una de las nuevas publicaciones, el grupo de Zitvogel examinó datos de 249 pacientes con cáncer de pulmón, riñón y vejiga, 69 de los cuales tomaron antibióticos por causas de rutina, como trabajos dentales o una infección del tracto urinario antes o poco después de comenzar un medicamento anti PD-1. Los resultados fueron sorprendentes: los pacientes con antibióticos, que alteran la microbiota intestinal, recayeron más rápido y tuvieron sobrevida más corta. El equipo de Zitvogel luego investigó las diferencias en las bacterias intestinales de pacientes que respondieron o no respondieron bien al tratamiento. En los que tuvieron una buena respuesta, encontraron una bacteria llamada Akkermansia muciniphila, una especie asociada con el revestimiento mucoso del intestino que puede proteger contra la obesidad y la diabetes. Cuando los ratones libres de gérmenes y sin bacterias intestinales recibieron trasplantes fecales de los que sí respondieron, tuvieron una mejor respuesta a los bloqueadores de PD-1 que los ratones que recibieron heces de los que no respondieron. Y los ratones que no tuvieron buena respuesta podrían llegar a responder al alimentarlos con A. muciniphila.

La flora intestinal también es importante en los pacientes con melanoma que reciben bloqueadores de PD-1, un equipo dirigido por Jennifer Wargo del MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas, reporta en el otro estudio: los que resondieron al tratamiento tenían una microbiota más diversa y más bacterias específicas. Su grupo también descubrió que administrar trasplantes fecales de ratones a pacientes que respondieron o no a los medicamentos produjo resultados similares en los animales.

Los microorganismos beneficiosos en el estudio de Wargo fueron diferentes de los de Francia, principalmente se encontraron Faecalibacterium y Clostridiales. Una razón podría ser que nuestra flora bacteriana varían según la geografía y la dieta, dice el biólogo molecular Scott Bultman de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. “Hay una cierta cantidad de superposición” entre las especies identificadas por los dos equipos, agrega.

Los pacientes que respondieron positivamente en los estudios anteriormente descritos tenían una microbiota más rica y diversa que aquellos que no lo hicieron. Diferentes tipos de bacterias también marcaron la diferencia.

Los altos niveles de Faecalibacterium y Clostridiales parecieron ser beneficiosos, mientras que las especies de Bacteroidales arrojaron resultados negativos en el estudio.

Una flora intestinal saludable pueden ayudar a cebar las células T para combatir las células cancerosas. El equipo de Zitovogel descubrió que una señal de una citocina llamada IL12 que se libera en respuesta a A. munciniphilia incrementó el reclutamiento de linfocitos CCR9+ CXCR3+ T CD4+ en los lechos tumorales. “Son guiados por los microorganismos beneficiosos que has incluido a tu flora”, dice Wargo.
El grupo francés estima que evitar los antibióticos mientras se está bajo tratamiento con bloqueadores de PD-1 podría aumentar la respuesta de los pacientes en un 25-40%.

Según la Universidad de Washington, los humanos somos en su mayoría microbios, más de 100 billones de ellos. Los microbios superan en número a nuestras células humanas de diez a uno. La mayoría vive en nuestro intestino, particularmente en el intestino grueso. La micribiota es el material genético de todos los microbios (bacterias, hongos, protozoos y virus) que viven sobre y dentro del cuerpo humano. El número de genes de todos los microbios en la microbiota de una persona es 200 veces el número de genes en el genoma humano. La microbiota puede pesar tanto como cinco libras. Las bacterias de nuestra flora ayudan a digerir nuestros alimentos, a regular nuestro sistema inmunológico, a proteger contra otras bacterias que causan enfermedades y a producir vitaminas, incluidas las B como B12, tiamina y riboflavina, y la vitamina K, que es necesaria para la coagulación sanguínea. La microbiota no se reconoció ampliamente hasta finales de la década de 1990.

Los expertos afirman que el descubrimiento tiene grandes implicaciones en la inmunoterapia contra el cáncer. La Dra. Jennifer Wargo, de Texas, dijo: “La microbiota es un cambio en el juego, no sólo para el cáncer sino para la salud en general, definitivamente va a ser una herramienta muy importante”.
Se necesita mayor investigación para determinar si la respuesta al tratamiento podría mejorar en presencia de bacterias intestinales beneficiosas para otras inmunoterapias como vacunas, tratamientos con células T CAR o anticuerpos monoclonales, pero actualmente representa un área de estudio fascinante para los investigadores sobre el cáncer.

La Enfermedad Mínima Residual Negativa se convierte en el nuevo objetivo final del tratamiento del mieloma.

POR JENNY AHLSTROM

En un reciente artículo de la ASCO de los especialistas franceses en mieloma Jean-Luc Harousseau y Herve Avet-Loisea y colaboradores, la enfermedad mínima residual parece convertirse en el nuevo parámetro para medir la eficacia del tratamiento en los pacientes.

Actualmente en el mieloma múltiple, la remisión completa (RC) se define por una inmunofijación negativa y menos de 5% de células plasmáticas en la médula ósea. La remisión completa estricta (RCS) es una forma aún más profunda de remisión, con la adición de la evaluación de las cadenas ligeras libres en suero y el estudio inmunohistoquímico de la médula ósea.

Inicialmente, el impacto pronóstico del logro de la RC fue un tema de debate. La relación estadística entre el logro de la RC y un mejor resultado se observó principalmente en pacientes tratados con la terapia de dosis alta (HDT, por sus siglas en inglés) y el trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) debido a que tanto la RC como la RC estricta se alcanzaron con más frecuencia en estos pacientes que en los tratados con quimioterapia convencional. Sin embargo, con la introducción de nuevos agentes, la frecuencia de la RC aumentó, y fue posible mostrar el impacto pronóstico del logro de la RC también en pacientes tratados con abordajes no intensivos. Recientemente, las combinaciones de nuevos fármacos con o sin HDT/ASCT,  las terapias de consolidación y de mantenimiento prolongadas no sólo aumentaron la proporción de pacientes que alcanzaron la RC, sino que también incrementó la intensidad de la respuesta.

Pero la mayoría de los pacientes, incluso aquellos en remisión completa, a la larga volverán a recaer, por lo que son necesarios métodos más novedosos y más sensibles. Como la mayoría de los pacientes en RC en última instancia experimentan una recaída, fue necesario introducir métodos más sensibles para detectar y cuantificar la enfermedad mínima residual (EMR) y así obtener una mejor correlación pronostica.

Un grupo español fue pionero en una versión de citometría de flujo de la prueba de EMR y ha demostrado de manera consistente que la EMR negativa se asoció con una mejor respuesta y fue superior a la remisión completa en la predicción de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global, especialmente en el contexto de un trasplante. La tecnología ha evolucionado desde un método de cuatro colores hasta uno de incluso diez colores, llamado citometría de flujo de nueva generación (NGF, por sus siglas en inglés). Otros tipos de pruebas de EMR como la tecnología de secuenciación de ADN se están desarrollando. Al mismo tiempo, se ha propuesto una prueba de secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) como otra forma de evaluar la respuesta.

En el estudio más importante publicado hasta la fecha, un total de 609 pacientes fueron incluidos en tres ensayos clínicos separados: dos para los pacientes elegibles para trasplante, uno para los ancianos no elegibles para trasplante. Con un seguimiento de casi 6 años, se confirmó que la EMR negativa se asoció a una supervivencia libre de progresión así como a una supervivencia global más prolongada.

Es importante destacar que el impacto pronóstico de la EMR negativa se observó tanto en los pacientes de edad avanzada elegibles para trasplante como en los pacientes de edad avanzada no elegibles para trasplante, lo que significa que el impacto de la EMR negativa está presente independientemente del tratamiento aplicado. De igual forma, aunque el logro de una remisión completa no tuvo efecto entre los pacientes con citogenética de alto riesgo, los pacientes con EMR negativa con citogenética de alto riesgo mostraron tanto una supervivencia libre de progresión como una supervivencia global significativamente más prolongadas que los pacientes que resultaron positivos para EMR.

Las nuevas pruebas para la EMR también pueden ayudar a determinar el pronóstico de algunas de las estrategias de tratamiento más recientes. Por ejemplo, cuando el anticuerpo anti-CD38 daratumumab se combinó con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib y dexametasona, la probabilidad de lograr EMR negativa fue de tres a cinco veces mayor que con las combinaciones dobles y se asoció de nuevo con una supervivencia libre de progresión mucho más prolongada. Cabe resaltar que, en pacientes con citogenética de alto riesgo, la EMR negativa se observó sólo en pacientes tratados con daratumumab.

Los autores opinan que la EMR negativa debe incluirse dentro de los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento para permitir que la notificación de los resultados sea uniforme bien se obtengan dentro o fuera de los ensayos clínicos, esto con tres objetivos prácticos:

  1. Comparar las estrategias terapéuticas del mieloma. Por ejemplo, en un ensayo francés de 2009 que comparó nuevos fármacos más trasplante temprano vs nuevos fármacos con trasplante tardío, el impacto de la evaluación de la EMR fue el mismo en ambos grupos, pero más pacientes obtuvieron una EMR negativa en el grupo del trasplante temprano (79% vs 60%)
  2. Evaluar nuevos tratamientos con mayor rapidez. Normalmente, los nuevos fármacos se prueban primero en pacientes refractarios/en recaída. Pero si se pudiera lograr la aprobación temprana para los tratamientos que alcanzan altos niveles de negatividad de EMR, esto evitaría múltiples recaídas en los pacientes con mieloma. Podría utilizarse como un parámetro final para regular la aprobación de fármacos.
  3. Orientar las decisiones sobre el tratamiento. Hoy en día es extremadamente difícil determinar qué combinaciones de terapias utilizar y en qué momento aplicarlas para obtener los mejores resultados posibles. Los resultados de EMR negativa podrían añadirse a los criterios de evaluación tales como el costo, efectos secundarios y otros, para ayudar a valorar los resultados y los aspectos relacionados con la calidad de vida de los médicos y de los pacientes. También podría ayudar a determinar la duración de la terapia. Si la negatividad de EMR se alcanza precozmente, entonces podría ser más apropiado un período de tratamiento más corto.

Los autores señalan que persisten las siguientes interrogantes:

1) ¿Cuál es el nivel óptimo de detección de la EMR y, como consecuencia, cuál es el mejor método?

2) ¿Cuál es la viabilidad y la reproducibilidad de estos métodos? ¿Es posible lograr una amplia adopción de una prueba estandarizada?

3) Hoy en día las pruebas de EMR se realizan mediante biopsia de médula ósea y se deben realizar evaluaciones de EMR en varios puntos temporales del tratamiento. ¿Las nuevas pruebas de “biopsia líquida” pueden llegar a ser importantes en el estudio del mieloma?

4) Debido a que el mieloma se comporta de manera tan diferente en cada paciente, la evaluación de EMR puede estar sesgada, con un riesgo teórico de falsos negativos. Tampoco puede detectar la enfermedad fuera de la médula ósea. Las resonancias magnéticas pueden ser más convenientes en los pacientes con enfermedad extramedular.

5) ¿La EMR positiva debería determinar qué pacientes deben ser tratados y, en caso afirmativo, el cómo hacerlo? ¿Y cómo debería utilizarse la cantidad ideal y la secuencia de las pruebas EMR para cada estrategia o combinación terapéutica en el mieloma?

En conclusión, la EMR negativa es un poderoso indicador de supervivencia libre de progresión y supervivencia global más prolongadas. Ya se ha incorporado en los criterios de evaluación de la remisión y se está convirtiendo en un nuevo objetivo para el tratamiento del mieloma, así como de otras neoplasias malignas hematológicas. Se deben hacer esfuerzos para incluir el NGF o NGS en ensayos futuros para definir mejor su buen uso antes de extender estos métodos a la práctica diaria.

 

Traducido por Andreina Echeverria

Dialisis

Mejora de la función renal para pacientes con mieloma con nueva tecnología