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Nuevas estrategias para mejorar el tratamiento con células CAR-T para el mieloma múltiple

Por Paul Kleutghen

Se acaba de publicar un artículo breve pero muy interesante en la revista Blood Advances que proporciona información sobre la razón por la cual algunos pacientes con mieloma múltiple tienen mejores resultados que otros cuando son tratados con CAR-T anti-BCMA. Los autores comienzan el artículo con la siguiente premisa:

“Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) son una terapia prometedora y novedosa para el mieloma múltiple. Las células T CAR dirigidas contra el antígeno de maduración de células B (BCMA, por sus siglas en inglés) han demostrado resultados iniciales impresionantes, pero los datos disponibles sugieren que la mayoría de los pacientes con respuestas iniciales eventualmente progresan”.

Esto no es noticia nueva para aquellos que siguen las redes sociales sobre el mieloma múltiple y los grupos CAR-T, donde se publican muchas historias sobre la corta duración de la eficacia del tratamiento CAR-T.

Los investigadores involucrados en el artículo de la revista habían estudiado previamente la efectividad del tratamiento CAR-T anti-CD19 en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) “para identificar predictores de respuesta clínica”. Este análisis reveló que:

“Entre todos los parámetros basales específicos de la enfermedad y del paciente analizados, la frecuencia de un subconjunto de células T de memoria, definido por un inmunofenotipo CD81 CD45RO2 CD271, en el producto de leucoféresis previo a la fabricación fue el único parámetro identificado que se asoció significativamente con la respuesta clínica”.

Este extracto del artículo necesita ser explicado. Las células T de memoria son un subconjunto de las células T que combaten la infección y el cáncer que han mostrado responder previamente a su antígeno afín. Dichas células T pueden reconocer invasores extraños, como bacterias o virus, así como células cancerosas.

GD es la abreviatura de “grupos de diferenciación”, proteínas específicas que se pueden encontrar en la superficie de las células T y los números detrás del GD se refieren a las proteínas específicas en cuestión. La leucoféresis es el procedimiento en el que los glóbulos blancos de un paciente (que contienen células T) se separan de la sangre.

La prefabricación significa que el paso de leucoféresis ocurrió antes de que las células T recolectadas se ‘manipulen’ o se transformen en células CAR-T y luego se multipliquen a una cantidad lo suficientemente alta como para usarse para el tratamiento (generalmente para terminar con más de un millón de células CAR-T).

Las hipótesis de los investigadores fueron:

” … la  cantidad de células T con el fenotipo CD81 CD45RO2 CD271 y la relación CD4/CD8 sería mayor en pacientes con mieloma múltiple al inicio del curso de la enfermedad, cuando la carga de la enfermedad es baja y la exposición previa a la terapia es mínima, en comparación con la recaída y el estado de enfermedad refractaria.”

Pusieron a prueba su hipótesis comparando tanto la frecuencia de la presencia del fenotipo CD81 CD45RO2 CD271 como la relación CD4/CD8 de muestras de pacientes que solo habían recibido terapia de inducción (es decir, el primer paso del tratamiento del mieloma) con muestras de pacientes en recaída (que en realidad formaron parte de estudios clínicos para el tratamiento CAR-Tanti-BCMA).

Les invito a leer el artículo original. Es breve (solo unas pocas páginas) y muy comprensible (especialmente después de una segunda lectura) y proporciona una buena explicación sobre cómo los investigadores prueban sus teorías. Veamossus conclusiones:

  • Los resultados sugieren que las células CAR-T fabricadas a partir de muestras de leucoféresis obtenidas después de la respuesta a la terapia de inducción serían, en promedio, clínicamente más efectivas que las obtenidas de pacientes con mieloma múltiple altamente reincidente/resistente al tratamiento”.
  • El examen de los fenotipos de células T en momentos intermedios adicionales entre la post-inducción y los ajustes altamente reincidentes/refractarios podría refinar la ventana óptima para la recolección de células T”.
  • … nuestros hallazgos generan hipótesis y proporcionan una justificación para evaluar la potencia de las células T CAR generadas por pacientes con mieloma múltiple en diferentes puntos del curso de la enfermedad y del subconjunto de memoria CD45RO2 CD271″.
  • Ahora que se ha demostrado la seguridad de las células T CAR anti-BCMA, la evaluación clínica de las células CAR-T en los contextos anteriores estaría justificada en pacientes de alto riesgo, que generalmente responden bien a la terapia de primera línea, pero progresan rápidamente y tienen mal pronóstico incluso con la terapia más moderna “.

Este conocimiento adicional de lo que puede conducir a resultados exitosos a largo plazo con el tratamiento con CAR-T en el mieloma múltiple, especialmente para pacientes de alto riesgo, es una buena noticia para todos nosotros, ya que ofrece nuevas esperanzas en el futuro.

 

La experiencia de un paciente de mieloma múltiple con la terapia CAR-T: Bob Regello

Por Jenny Ahlstrom

Bob Regello ha tenido mieloma múltiple desde 2007 y durante los últimos 6 años junto a su esposa, ha sido líder de un grupo de apoyo en Sacramento, California. Tuvimos el placer de compartir HealthTree en su reunión del grupo de apoyo el otoño pasado y disfrutamos de su espíritu positivo y carismático. Además, vimos el profundo impacto de su labor cuando hablamos con los miembros del grupo, quienes están muy bien informados. Uno de sus momentos más gratificantes fue cuando un cuidador le llamó y dijo que su esposa tenía mieloma múltiple y que moriría pronto. Su hermana le había dicho que rechazara el tratamiento. Bob enfáticamente insistió en que sí debería recibir tratamiento, lo cual hizo y éstos últimos 4 años ha seguido disfrutado de su familia, los viajes a Europa y una buena calidad de vida estos. Es más que evidente que Bob es muy querido por sus compañeros y guerreros del mieloma.

Bob ha recibido y recaído a través de muchos de los tratamientos para el mieloma, como Kyprolis, Darzalex, Revlimid y Velcade. Su médico de la Universidad de California en San Francisco, Jeffrey Wolf, sugirió que trataran de llevarlo a un ensayo para la terapia CAR-T. Bob sintió que era la única opción viable. En ese momento, había tres estudios CAR-T abiertos en la UCSF y uno de ellos requería altos niveles de BCMA, los otros dos no. El que él eligió fue el Juno CAR-T, desarrollado por Celgene, que no requería un nivel específico de BCMA.

Bob había sido sometido una biopsia de médula ósea antes de solicitar el estudio, pero tuvo que hacer biopsias adicionales para calificar y probar su respuesta después del estudio. Ha tenido cinco biopsias de médula ósea desde Noviembre.

Sus células T se recolectaron el 1 de Noviembre de 2018. No había sido tratado desde Julio y se estaba debilitando y poniendo cada vez más nervioso. Recibió más quimioterapia para poder recibir las células CAR-T, pero solo una semana antes de ir a recibir las células desarrolló una neumonía y terminó en el hospital durante cuatro días. Una vez que pasó por la neumonía, regresó el 27 de diciembre y el 28, comenzó 3 días de quimioterapia de linfodepleción antes de que pudiera recibir las células infundidas.

Volvió a contraer neumonía, lo que retrasó la aplicación del tratamiento CAR-T durante varios días más. El 14 de enero recibió sus células CAR-T. A la mañana siguiente, tuvo una fiebre de 103°F e inmediatamente se le administró toxilizumab, un inmunosupresor, que le redujo la fiebre de inmediato. Como parte del proceso de recuperación, el equipo médico le hizo preguntas para evaluar su función mental y dos días después del tratamiento, no pudo responder ninguna pregunta correctamente. El equipo le suministró dexametasona y se recuperó. Mientras estaba en la UCSF, caminó por los pasillos lo más que le fue posible para mantenerse en forma y activo.

Entre su enfermedad y el tratamiento, Bob estuvo en el hospital durante 37 días en total. Vive en Sacramento y como son 2 horas en automóvil desde la UCSF, tuvo que permanecer cerca del hospital durante dos semanas después de la terapia CAR-T. Él y su esposa alquilaron una casa provista por UCSF específicamente para pacientes. Notó estar tambaleante e inestable durante un par de días después de dejar la institución mientras estaba en su casa. Después de que Bob se fue a su casa en Sacramento, fue tratado en su hospital local y recibió numerosas transfusiones de glóbulos rojos, plaquetas y vacunas de neupógeno para recuperar sus conteos sanguíneos. Siguió recibiendo infusiones hasta principios de Abril. Recientemente, sus recuentos de glóbulos blancos y sus valores de ANC comenzaron a disminuir, por lo que todavía está recibiendo neupogen e IGIV en las instalaciones locales. Su cadena ligera kappa está ahora en 1 y su lambda es casi indetectable.

Los consejos de Bob han ayudado mucho a sus compañeros. Encuentra un buen doctor. Busca un especialista en mieloma y vive a plenitud el mayor tiempo posible, incluso con esta enfermedad. Gracias Bob, por el servicio que brindas a tus compañeros pacientes de mieloma. ¡Estamos muy entusiamados de que se pueda lograr una remisión a largo plazo con esta nueva tecnología CAR-T!

Identificación de la respuesta del paciente al tratamiento CAR T: lo que otros cánceres hematológicos pueden enseñarnos

Por Paul Kleutghen

Este no es un artículo que trata específicamente sobre el mieloma múltiple, pero nos puede brindar muy buena información…

Estoy bastante seguro de que durante la semana pasada, muchos de nosotros hemos visto la gran cantidad de notas de prensa sobre los primeros resultados de la investigación anti-BCMA CAR-T bb2121 (Bluebird-Celgene) en pacientes con mieloma, publicada en el New England Journal of Medicine, que ha creado muchas expectativas, que varían desde un leve desdén a un gran entusiasmo, dependiendo de la fuente de la información. Pero este artículo no se trata de eso.

Es indudable que aún queda mucho por aprender sobre el tratamiento de inmunoterapia CAR-T, especialmente porque algunos pacientes responden muy bien y otros no, lamentablemente. La semana pasada fue publicado un artículo interesante en la Journal of Clinical Investigation, que fue incentivado por el artículo mencionado anteriormente. Este último artículo resume la investigación que se ha realizado con Kymriah (Novartis), el primer tratamiento de CAR-T dirigidas al CD19 aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA), para entender porque algunos pacientes lograron la remisión pero otros no, o por qué algunos pacientes tuvieron una respuesta duradera y otros una respuesta transitoria. De acuerdo, no se trata del mieloma, pero permítanme sugerirles que no dejen de leerlo, porque estamos viendo resultados/problemas similares en los ensayos clínicos para tratamientos CAR-T en el mieloma.

Kymriah está dirigido a la proteína CD-19 que se encuentra en la superficie de una variedad de células. Las células T diseñadas se aferrarán a esta proteína y matarán a la célula que la expresa (y puede ser una célula cancerosa o no cancerosa). Tenga en cuenta o recuerde que muchas otras proteínas también están presentes en las superficies celulares y pueden presentar otros objetivos para éstas células T modificadas. [Y es por eso que todos los ensayos clínicos de CAR-T, actualmente en curso, están dirigidos a una variedad de éstas proteínas de superficie, como BCMA u otros “grupos de diferenciación”, los “números de CD” sobre los que hemos leído. Otros ensayos apuntan a diferentes combinaciones de proteínas de superficie para ofrecernos, por ejemplo, CAR-T biespecíficos, o anti-BCMA + algunos CD-# de CAR-T.]

Relacionado específicamente con Kymriah, el cual es utilizado en la práctica clínica actual, se encontró que el éxito del resultado del paciente depende en gran medida de la magnitud de la presencia (o la falta de la misma) de varias proteínas de superficie diferentes, tanto en las células T originales extraídas de los pacientes, como en las células T expandidas diseñadas en el laboratorio. Para aquellos que estén interesados ​​en los detalles (y que estén dispuestos a realizar una lectura más profunda sobre el tema, haga clic en el segundo enlace que se proporcionó anteriormente).

Mi conclusión personal sobre el artículo es simple: los investigadores están empezando a definir factores muy específicos (y en algunos casos cuantitativos) sobre la composición de nuestras células, lo que sería un marcador de pronóstico sólido en cuanto a si un tratamiento CAR-T puede o no ser exitoso para un paciente específico. Dado que el costo del tratamiento para esta terapia CAR-T oscila entre los $500,000 y $1 millón [dependiendo de las complicaciones que puedan aparecer después de la infusión de CAR-T], es seguro asumir que en el futuro, los pacientes se someterán a una detección temprana para decidir si lo harán, si son buenos candidatos o no para el tratamiento [O que los financiadores/aseguradores comenzarán a exigir dicha evaluación para evitar un gran desembolso de fondos para un tratamiento que probablemente no sea exitoso]. Hay que estar muy preparados (de nuevo, mi opinión muy personal) para que, en el futuro, ésta terapia CAR-T pueda NO estar disponible para quien lo deseen, independientemente de si el programa de tratamiento es para LLA, mieloma u otros tumores malignos hematológicos o tumores sólidos.